Ген старения человека: Гены старения — Википедия – Старение человека — Википедия

Содержание

Гены старения — Википедия

Генами старения можно назвать гены, выключение которых способно замедлить старение. Старение организма является комплексным явлением, в ходе которого происходит ослабление его жизненных функций. Этот процесс неразрывно связан с генетикой организма, и были обнаружены гены, выключение которых приводит к увеличению продолжительности жизни.

Функция генов старения, несмотря на их название, состоит, как правило, не в том, чтобы старить организм: эти гены обычно являются участниками различных метаболических каскадов. Открыты гены старения были в конце XX века на круглых червях[1]. Изучение этих генов связано с исследованиями на модельных организмах, например с экспериментами на дожитие.

Нематода[править | править код]

Нематода Caenorhabditis elegans, жизнь которой длится около трёх недель, широко используется в экспериментах по изучению старения[2]. Для C. elegans обнаружена обратная зависимость скорости потери подвижности и продолжительности жизни, то есть для нематод-долгожителей характерен более длительный период активности[3]. Роль в старении нематоды C. elegans играют, в частности, гены

daf. Эти гены контролируют переход в dauer-форму – состояние червя, в котором не происходит развития или размножения. Эта форма представляет собой особую личиночную стадию развития и помогает животному увеличить шансы на выживание в неблагоприятных условиях внешней среды[4]. Типичными сигналами перехода в dauer-форму являются нехватка пищи, большая плотность особей, высокая температура. Нокаут некоторых генов сигнального пути перехода в dauer-форму приводит к увеличению продолжительности жизни особей C. elegans. Один из таких генов — daf-23 (age-1). В литературе можно встретить упоминание daf-23 и age-1 как двух разных генов[5], однако было показано, что daf-23 и age-1 — один и тот же ген[6].

Нокаут daf-23 способствует увеличению продолжительности жизни нематод более чем в 2 раза[1][7]. Мутантные по гену daf-2 нематоды также живут в два раза дольше своих собратьев дикого типа

[1][8].

Помимо увеличения продолжительности жизни, нокаут гена daf-23 приводит к повышенной устойчивости нематод к высоким температурам[9]. Это наблюдение само по себе подчёркивает проявление повышенной устойчивости к стрессу у нематод-долгожителей.

Продукты daf-генов и долголетие[10].

Ген daf-2 кодирует рецептор, похожий на инсулиновый рецептор человека[11]. Этот рецептор, активируемый инсулиноподобным фактором роста 1 (IGF-1), необходим для функционирования сигнального пути, который широко распространён в природе и встречается у различных животных, в том числе у плодовых мух и мышей. Сигнальный путь IGF-1 аналогичен сигнальному пути инсулина у млекопитающих. Контроль работы множества генов позволяет гену daf-2 регулировать разнообразные физиологические процессы на разных стадиях жизненного цикла нематоды. Мутанты daf-2

характеризуются повышенной экспрессией генов, связанных, в частности, с устойчивостью к стрессу, в то время как экспрессия генов чувствительности к стрессу снижена[12].

Особенности транскриптома daf2[12]
Функциональный классТранскрипт
Повышенный уровень экспрессии
Устойчивость к стрессуhsp-16s, hsp-12s, СОД, глутатион-S-трансфераза
Синтез белкаГены рибосомных субъединиц (rpl-, rps- гены)
Сигнальные путиГены транстиретина, фосфорилирования белков, рецепторов, сопряженных с G-белком
Экспрессия геновГен tts-1
КоллагеныГены col
МетаболизмГены fat
Протеолиз
Гены протеаз
Пониженный уровень экспрессии
ФертильностьВителлогенин
Клеточный ответГены cey-1, cey-2, cey-3
Рост клетокГены тубулина, актина, ДНК- и РНК- метаболизма, трансляции
ПротеолизГены asp, rpn, cct
Взрослые нематоды — дикого типа (гермафродит; сверху) и с нокаутом гена age-1 (стерильная; снизу).[12]

Одним из генов, регулируемых daf-2, является daf-16, кодирующий транскрипционный фактор DAF-16. В норме рецептор DAF-2 подавляет работу DAF-16 посредством фосфорилирования. В мутантах daf-2- DAF-16 не фосфорилирован, а значит активен. Экспериментально показано, что активация DAF-16 важна для увеличения продолжительности жизни нематод[10].

Гены daf контролируют метаболические перестройки нематоды в ответ на внешние стрессовые воздействия. При нокауте этих генов возрастает продолжительность жизни нематод, а ограничение питания нематод daf-23- в экспериментах дополнительно увеличивало продолжительность их жизни

[13]. При этом есть основания полагать, что продление жизни C. elegans через ограничение питания действует независимо от инсулин/IGF-1 сигнального пути[14].

Инсулин/IGF сигнальный каскад в C. elegans контролирует переход в dauer форму. Фосфорилирование транскрипционного фактора DAF-16 (гомолога FoxO) предотвращает переход в dauer форму. Это фосфорилирование регулируется протеин-киназами (PDK-1) и фосфатазами (DAF-18 и PPTR-1). Важное место в каскаде занимает протеин-киназа AKT[15].

Другие изменения наблюдаются в мутантах по гену clk-1. Этот ген влияет на эмбриональное и постэмбриональное развитие, скорость роста и другое[5]

. Было установлено, что продукт гена clk-1 участвует в метаболизме убихинона, а мутантные по этому гену нематоды накапливают деметоксиубихинон[16]. Мутанты clk-1 характеризуются замедленным развитием, повышенной устойчивостью к стрессу и большей продолжительностью жизни. В мутантах clk-1 наблюдается повышенное содержание убихинона в плазматической мембране. Согласно одной из гипотез, стрессоустойчивость может быть следствием действия убихинона в плазматической мембране как антиоксиданта, а увеличение продолжительности жизни — прямым следствием повышенной стрессоустойчивости. Интересно, что гиперэкспрессия CLK-1 в нематодах дикого типа уменьшает продолжительность жизни C. elegans[17]. Есть сведения об увеличении продолжительности жизни мутантов по генам clk-2, clk-3, gro-1, а нематоды daf-2 clk-1 живут в пять раз дольше, нежели черви дикого типа[18]
.

Плодовая муха[править | править код]

Как и у C. elegans, мутации по генам инсулин/IGF-1 сигнального каскада Drosophila melanogaster могут увеличивать продолжительность жизни мух: мутанты по гену инсулин-подобного рецептора InR, гомологичного гену daf-2 C. elegans, живут дольше (самки мух) или характеризуются пониженной смертностью в преклонном возрасте (самцы мух)[19]. Мутации по гену chico, который кодирует субстрат рецептора InR, участвующий в инсулин/IGF-1 каскаде, также продлевают жизнь плодовых мух[20]. Участие в контроле долголетия мух показано для гена dFOXO — гомолога daf-16 °C. elegans[21].

В результате повреждения гена Indy (сокращение для I`m not dead yet) продолжительность жизни мух почти удвоилась без заметного снижения фертильности или физической активности[22], а мутантные по гену mth (сокращение для methuselah — Мафусаил) мухи демонстрируют прирост продолжительности жизни в 35 %

[23].

Мышь[править | править код]

Мутация в гене, кодирующем адаптерный белок p66shc, повышает устойчивость мышей к стрессу и продлевает их жизнь на ~30 %[24]. Белок p66shc участвует в ответе на окислительный стресс. Клетки мышей, у которых отсутствует p66shc, демонстрируют повышенную устойчивость к апоптозу, который типично следует за окислительным стрессом в клетках мышей дикого типа. При этом в клетках дикого типа стресс приводит к фосфорилированию p66shc, что, видимо, необходимо для стресс-индуцированного апоптоза. Не совсем ясно, почему мутантные по p66shc мыши живут дольше. Одна из гипотез состоит в том, что снижение у мышей клеточности в результате стресс-индуцированного апоптоза способствует старению, а у мутантов этого не происходит вследствие отсутствия p66shc. Другая возможность состоит в том, что отсутствие p66shc в первую очередь снижает степень повреждения, вызываемого окислительным стрессом, что положительно влияет на здоровье мышей и также снижает вероятность апоптоза. Важно также отметить, корреляция устойчивости к окислительному стрессу и долголетия мышей не является основанием для формулирования причинно-следственных связей

[25].

Показано, что рецептор IGF-1 участвует в регуляции продолжительности жизни: гетерозиготные мыши Igf1r+/- живут в среднем на 26 % дольше мышей дикого типа, при этом не наблюдается изменений в их питании, физической активности, фертильности, энергетическом метаболизме[26]. Для мутантов Igf1r+/- развитие карликовости не свойственно. Эти мутанты демонстрируют также повышенную устойчивость к окислительному стрессу. Гомозиготные мыши lgf1r-/- не выживают.

Карликовые мыши Ames не имеют гормона роста, пролактина и тироид-стимулирующего гормона. Эти мыши гомозиготны по мутации Prop-1df транскрипционного фактора Prop-1, весят в три раза меньше нормальных мышей и живут примерно на 1 год дольше[27]. Prop-1 экспрессируется специфически в гипофизе и необходим для экспрессии Pit-1, который в свою очередь необходим для развития гипофиза[25]. Известно, что для мышей Ames, как и для мышей с ограниченной калорийностью питания, характерна низкая температура тела[28], а гиперэкспрессия гормона роста в мышах способствует проявлению признаков ускоренного старения[27]. Почему карликовые мыши Ames живут дольше ещё не выяснено.

  1. 1 2 3 Larsen, Pamela L. Genes that regulate both development and longevity in Caenorhabditis elegans (англ.) // Genetics : journal. — 1995. — Vol. 139. — P. 1567—1583.
  2. Antebi, Adam. Genetics of aging in Caenorhabditis elegans (англ.) // PLoS genetics (англ.)русск. : journal. — 2007. — P. 54—59. — doi:10.1371/journal.pgen.0030129.
  3. Johnson, Thomas E. Aging can be genetically dissected into component processes using long-lived lines of Caenorhabditis elegans (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1987. — Vol. 84. — P. 3777—3781. — doi:10.1371/journal.pgen.0030129.
  4. Nicole Fielenbach. C. elegans dauer formation and the molecular basis of plasticity (англ.) // Genes & development : journal. — 2008. — Vol. 22. — P. 2149—2165.
  5. 1 2 Jazwinski, S. Michal. Longevity, genes, and aging (англ.) // Science. — 1996. — Vol. 273. — P. 54—59. — PMID 3473482.
  6. Malone E. A.
    Genetic analysis of the roles of daf-28 and age-1 in regulating Caenorhabditis elegans dauer formation (англ.) // Genetics : journal. — 1996. — Vol. 143. — P. 1193—1205.
  7. Succinate, Octopine. A phosphatidylinositol-3-OH kinase family member regulating longevity and diapause in Caenorhabditis elegans (англ.) // Nature : journal. — 1996. — Vol. 382.
  8. Kenyon, Cynthia. A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type (англ.) // Nature : journal. — 1993. — Vol. 366. — P. 461—464.
  9. Lithgow, Gordon J. Thermotolerance and extended life-span conferred by single-gene mutations and induced by thermal stress (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1995. — Vol. 92. — P. 7540—7544.
  10. 1 2 Gems, David. Ageing: microarraying mortality (англ.) // Nature. — 2003. — Vol. 424. — P. 259—261.
  11. ↑ Genetic Control of Aging and Life Span
  12. 1 2 3 Gami, Minaxi S. Studies of Caenorhabditis elegans DAF‐2/insulin signaling reveal targets for pharmacological manipulation of lifespan (англ.) // Aging cell : journal. — 2006. — Vol. 5. — P. 31—37.
  13. Johnson, Thomas E. Genetic variants and mutations of Caenorhabditis elegans provide tools for dissecting the aging processes (англ.) // Genetic effects on aging : journal. — 1990. — Vol. 2. — P. 101—126.
  14. Houthoofd, Koen. Life extension via dietary restriction is independent of the Ins/IGF-1 signalling pathway in Caenorhabditis elegans (англ.) // Experimental gerontology : journal. — 2003. — Vol. 38. — P. 947—954.
  15. Lant, Benjamin. An overview of stress response and hypometabolic strategies in Caenorhabditis elegans: conserved and contrasting signals with the mammalian system (англ.) // International journal of biological sciences : journal. — 2010. — Vol. 6.
  16. Jonassen, Tanya. A dietary source of coenzyme Q is essential for growth of long-lived Caenorhabditis elegans clk-1 mutants (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2001. — Vol. 98. — P. 421—426.
  17. Felkai, S. CLK‐1 controls respiration, behavior and aging in the nematode Caenorhabditis elegans (англ.) // The EMBO journal (англ.)русск. : journal. — 1999. — Vol. 18. — P. 1783—1792.
  18. Lakowski, Bernard. Determination of life-span in Caenorhabditis elegans by four clock genes (англ.) // Science : journal. — 1996. — Vol. 272. — P. 1010—1013.
  19. Clancy, David J. Extension of life-span by loss of CHICO, a Drosophila insulin receptor substrate protein (англ.) // Science : journal. — 2001. — Vol. 292. — P. 104—106.
  20. Tatar, Marc. A mutant Drosophila insulin receptor homolog that extends life-span and impairs neuroendocrine function (англ.) // Science : journal. — 2001. — Vol. 292. — P. 107—110.
  21. Hwangbo, Dae Sung. Drosophila dFOXO controls lifespan and regulates insulin signalling in brain and fat body (англ.) // Nature : journal. — 2004. — Vol. 429. — P. 562—566.
  22. Rogina, Blanka. Extended life-span conferred by cotransporter gene mutations in Drosophila (англ.) // Science : journal. — 2000. — Vol. 290. — P. 2137—2140.
  23. Lin, Yi-Jyun. Extended life-span and stress resistance in the Drosophila mutant methuselah (англ.) // Science : journal. — 1998. — Vol. 282. — P. 943—946.
  24. Migliaccio, Enrica. The p66shc adaptor protein controls oxidative stress response and life span in mammals (англ.) // Nature : journal. — 1999. — Vol. 402. — P. 309—313.
  25. 1 2 Guarente, Leonard. Genetic pathways that regulate ageing in model organisms (англ.) // Nature : journal. — 2000. — Vol. 408. — P. 255—262.
  26. Holzenberger, Martin. IGF-1 receptor regulates lifespan and resistance to oxidative stress in mice (англ.) // Nature : journal. — 2002. — Vol. 421. — P. 182—187.
  27. 1 2 Bartke, Andrzej. Does growth hormone prevent or accelerate aging? (неопр.) // Experimental gerontology. — 1998. — Т. 33. — С. 675—687.
  28. Hunter, W. S. Low body temperature in long-lived Ames dwarf mice at rest and during stress (англ.) // Physiology & Behavior (англ.)русск. : journal. — Elsevier, 1999. — Vol. 67. — P. 433—437.

Старение человека — Википедия

У этого термина существуют и другие значения, см. Старение. Пожилой мужчина

Старение человека, как и старение других организмов, — это биологический процесс постепенной деградации частей и систем организма человека и последствия этого процесса. Тогда как физиология процесса старения аналогична физиологии старения других млекопитающих, некоторые аспекты этого процесса, например, потеря умственных способностей, имеют большее значение для человека. Кроме того, большое значение приобретают психологические, социальные и экономические эффекты.

Для человека старение всегда имело особое значение. Веками философы обсуждали причины старения, алхимики искали эликсир молодости, а многие религии придавали старению священное значение. Результаты опытов по увеличению средней и максимальной продолжительности жизни модельных животных (мыши — увеличение жизни в 2,5 раза) и организмов (дрожжи — увеличение жизни в 15 раз, нематоды — увеличение жизни в 10 раз) в последние годы[1], а также обнаружение феномена пренебрежимого старения у многих животных (включая людей на стадии «дожития»[2]) и организмов позволяют надеяться, что успехи науки вскоре позволят замедлить или отменить старение (достичь эффекта пренебрежимого старения и для более молодых людей). Тем не менее, несмотря на упомянутые успехи, существующую принципиальную возможность как минимум серьёзно замедлить старение, а также то, что старение признано основной причиной смертности в развитых странах[3][4], а человеческая жизнь провозглашена основной ценностью во многих странах, общества и государства до сих пор не осознали необходимость фокусировки на борьбе со старением, исследования в этой области недостаточно финансируются[5][6].

Сегодня успехи медицины и повышение уровня жизни позволили значительно увеличить среднюю продолжительность жизни (хотя изменения максимальной продолжительности жизни незначительны). В преимущественном большинстве стран этот процесс привёл к старению населения, где в связи с увеличением доли пожилых людей, которые имеют иные потребности, чем остальное население, в последние годы возникло много социальных и экономических вопросов, связанных со старением. Ведущие мировые ученые в области старения считают, что старение должно официально быть включено в список болезней и болезненных синдромов Всемирной организации здравоохранения, о чём в адрес ВОЗ было направлено коллективное письмо по результатам 3-й Международной конференции «Генетика старения и долголетия», которая проходила в Сочи в апреле 2014 года.

Процесс старения изучает наука геронтология, которая не только исследует физиологические изменения, но и место лиц пожилого возраста в обществе. Цель исследований геронтологии — преодоление возможных недостатков, связанных со старением.

Физиология старения[править | править код]

Физиологические изменения, которые происходят в теле человека с возрастом, в первую очередь выражаются в снижении биологических функций и способности приспосабливаться к метаболическому стрессу. Эти физиологические изменения обычно сопровождаются психологическими и поведенческими изменениями. Собственно биологические аспекты старения включают не только изменения, вызванные старением, но и ухудшение общего состояния здоровья. Человек в позднем возрасте характеризуется большей уязвимостью для болезней, многие из которых связаны со снижением эффективности иммунной системы в пожилом возрасте. Так называемые болезни пожилого возраста, таким образом, являются комбинацией симптомов старения и болезней, против которых организм более не в силах бороться. Например, молодой человек может быстро оправиться от пневмонии, тогда как для человека пожилого возраста она может легко стать смертельной. Снижается эффективность работы многих органов (сердце, почки, мозг, лёгкие). Частично это снижение является результатом потери клеток этих органов и снижения возможностей их восстановления в чрезвычайных случаях. Кроме того, клетки пожилого человека не всегда в состоянии выполнять свои функции так же эффективно. Определённые клеточные ферменты также снижают свою эффективность, то есть процесс старения протекает на всех уровнях.

Теории старения[править | править код]

Все теории старения можно условно разделить на две большие группы: эволюционные теории и теории, основанные на случайных повреждениях клеток.

Первые считают, что старение является не необходимым свойством живых организмов, а запрограммированным процессом. Согласно им, старение развилось в результате эволюции из-за некоторых преимуществ, которые оно даёт целой популяции.

В отличие от них, теории повреждения предполагают, что старение является результатом природного процесса накопления повреждений, с которыми организм старается бороться, а различия старения у разных организмов являются результатом разной эффективности этой борьбы.

Гормонально-генетический подход состоит в том, что в процессе жизни человека, начиная с рождения, идет повышение порога чувствительности гипоталамуса, что в конечном итоге после 40 лет приводит к гормональному дисбалансу и прогрессирующему нарушению всех видов обмена, в том числе гиперхолестеринемии. Поэтому одно из мнений, что лечение болезней старости необходимо начинать с улучшения чувствительности гипоталамуса.

История исследования[править | править код]

Первые попытки научного объяснения старения начались в конце XIX века. В одной из первых работ Вейсман[7] предложил теорию происхождения старения как свойства, которое возникло в результате эволюции. Согласно Вейсману, «не стареющие организмы не только не являются полезными, они вредны, потому что занимают место молодых», что, согласно Вейсману, должно было привести эволюцию к возникновению старения.

Важным шагом в исследовании старения был доклад профессора Питера Медавара перед Лондонским королевским обществом в 1951 году под названием «Нерешённая проблема биологии»[8]. В этой лекции он подчеркнул, что животные в природе редко доживают до возраста, когда старение становится заметным, таким образом эволюция не могла оказывать влияние на процесс развития старения. Эта работа положила начало целой серии новых исследований.

На протяжении следующих 25 лет исследования имели преимущественно описательный характер. Тем не менее, начиная с конца 70-х годов, возникает большое количество теорий, которые пытались объяснить старение[9]. Например, в известном обзоре литературы по этому вопросу, опубликованном Калебом Финчем в 1990 году, насчитывалось около 4 тыс. ссылок[10]. Только в конце 1990-х годов ситуация начала проясняться, и большинство авторов начали приходить к общим выводам.

Все теории старения можно условно разделить на две большие группы: эволюционные теории и теории, основанные на случайных повреждениях клеток. Первые считают, что старение является не необходимым свойством живых организмов, а запрограммированным процессом. Согласно им, старение развилось в результате эволюции из-за некоторых преимуществ, которые оно даёт целой популяции. В отличие от них, теории повреждения предполагают, что старение является результатом природного процесса накопления повреждений со временем, с которыми организм старается бороться, а различия старения у разных организмов является результатом разной эффективности этой борьбы. Сейчас последний подход считается установленным в биологии старения[11][12][13]. Тем не менее, некоторые исследователи всё ещё защищают эволюционный подход[14], а некоторые другие совсем игнорируют деление на эволюционные теории и теории повреждений. Последнее утверждение является частично результатом смены терминологии: в некоторых работах последнего времени термин «эволюционные теории» ссылается не на теории «запрограммированного старения», которые предлагают эволюционное возникновение старения как полезного явления, а на подход, который описывает почему организмы должны стареть в противоположность вопросу о биохимических и физиологических основах старения.

Почему возникает старение[править | править код]

Эволюционно-генетический подход[править | править код]

Гипотеза, которая легла в основу генетического подхода, была предложена Питером Медаваром в 1952 году[8] и известна сейчас как «теория накопления мутаций» (англ. Mutations accumulation theory). Медавар заметил, что животные в природе очень редко доживают до возраста, когда старение становится заметным. Согласно его идее, аллели, которые проявляются на протяжении поздних периодов жизни и которые возникают в результате мутаций зародышевых клеток, подвергаются довольно слабому эволюционному давлению, даже если в результате их действия страдают такие свойства, как выживание и размножение. Таким образом, эти мутации могут накапливаться в геноме на протяжении многих поколений. Тем не менее, любая особь, которая сумела избежать смерти на протяжении долгого времени, испытывает на себе их действие, что проявляется как старение. То же самое верно и для животных в защищённых условиях.

В дальнейшем, в 1957 году Д. Вильямс[15] предположил существование плейотропных генов, которые имеют разный эффект для выживания организмов на протяжении разных периодов жизни, то есть они полезны в молодом возрасте, когда эффект естественного отбора сильный, но вредны позднее, когда эффект естественного отбора слабый. Эта идея сейчас известна как «антагонистическая плейотропия» (англ. Antagonistic pleiotropy).

Вместе эти две теории составляют основу современных представлений о генетике старения[13]. Тем не менее, идентификация ответственных генов имела лишь ограниченный успех. Свидетельства о накоплении мутаций остаются спорными[16], тогда как свидетельства наличия плейотропных генов сильнее, но и они недостаточно обоснованы. Примерами плейотропных генов можно назвать ген теломеразы у эукариотов и сигма-фактор σ70 у бактерий. Хотя известно много генов, которые влияют на продолжительность жизни разных организмов, других чётких примеров плейотропных генов всё ещё не обнаружено[17].

Эволюционно-физиологический подход[править | править код]

Теория антагонистической плейотропии предсказывает, что должны существовать гены с плейотропным эффектом, естественный отбор которых и приводит к возникновению старения. Несколько генов с плейотропным эффектом на разных стадиях жизни действительно найдены — сигма-70 E. coli, теломераза у эукариотов, но непосредственной связи со старением показано не было, тем более не было показано, что это типичное явление для всех организмов, ответственное за все эффекты старения. То есть эти гены могут рассматриваться лишь как кандидаты на роль генов, предсказанных теорией. С другой стороны, ряд физиологических эффектов показаны без определения генов, ответственных за них. Часто мы можем говорить о компромиссах, аналогичных предсказанным теорией антагонистической плейотропии, без чёткого определения генов, от которых они зависят. Физиологическая основа таких компромиссов заложена в так называемой «теории одноразовой сомы» (англ. Disposable soma theory)[18]. Эта теория задаётся вопросом, как организм должен распорядиться своими ресурсами (в первом варианте теории речь шла только о энергии) между поддержкой и ремонтом сомы и другими функциями, необходимыми для выживания. Необходимость компромисса возникает из-за ограниченности ресурсов или необходимости выбора лучшего пути их использования.

Поддержание тела должно осуществляться только настолько, насколько это необходимо на протяжении обычного времени выживания в природе. Например, поскольку 90 % диких мышей умирает на протяжении первого года жизни, преимущественно от холода, инвестиции ресурсов в выживание на протяжении дольшего времени будут касаться только 10 % популяции. Таким образом, трёхлетняя продолжительность жизни мышей полностью достаточна для всех потребностей в природе, а с точки зрения эволюции, ресурсы следует тратить, например, на улучшение сохранения тепла или размножения, вместо борьбы со старостью. Таким образом, продолжительность жизни мыши наилучшим образом отвечает экологическим условиям её жизни.

Теория «одноразового тела» делает несколько допущений, которые касаются физиологи процесса старения. Согласно этой теории, старение возникает в результате неидеальных функций ремонта и поддержки соматических клеток, которые адаптированы для удовлетворения экологических потребностей. Повреждения, в свою очередь, являются результатом стохастических процессов, связанных с жизнедеятельностью клеток. Долголетие контролируется за счёт контроля генов, которые отвечают за эти функции, а бессмертие генеративных клеток, в отличие от соматических, является результатом больших затрат ресурсов и, возможно, отсутствия некоторых источников повреждений.

Как возникает старение[править | править код]

Молекулярные механизмы[править | править код]

Существуют свидетельства нескольких важнейших механизмов повреждения макромолекул, которые обычно действуют параллельно один другому или зависят один от другого[13]. Вероятно, любой из этих механизмов может играть доминирующую роль при определённых обстоятельствах.

Во многих из этих процессов важную роль играют активные формы кислорода (в частности свободные радикалы), набор свидетельств об их влиянии был получен достаточно давно и сейчас известен под названием «свободно-радикальная теория старения». Сегодня, тем не менее, механизмы старения намного более детализированы.

Теория соматических мутаций[править | править код]

Многие работы показали увеличение с возрастом числа соматических мутаций и других форм повреждения ДНК, предлагая репарацию (ремонт) ДНК в качестве важного фактора поддержки долголетия клеток. Повреждения ДНК типичны для клеток, и вызываются такими факторами как жёсткая радиация и активные формы кислорода, и потому целостность ДНК может поддерживаться только за счёт механизмов репарации. Действительно, существует зависимость между долголетием и репарацией ДНК, как это было продемонстрировано на примере фермента поли-АДФ-рибоза-полимеразы-1 (PARP-1), важного игрока в клеточном ответе на вызванное стрессом повреждение ДНК[19]. Более высокие уровни PARP-1 ассоциируются с большей продолжительностью жизни.

Накопление изменённых белков[править | править код]

Также важен для выживания клеток кругооборот белков, для которого критично появление повреждённых и лишних белков. Окисленные белки являются типичным результатом влияния активных форм кислорода, которые образуются в результате многих метаболических процессов клетки и часто мешают корректной работе белка. Тем не менее, механизмы репарации не всегда могут распознать повреждённые белки и становятся менее эффективными с возрастом[13] за счёт снижения активности протеосомы[20]. В некоторых случаях белки являются частью статических структур, таких как клеточная стенка, которые не могут быть легко разрушены. Кругооборот белков зависит также и от белков-шаперонов, которые помогают белкам получать необходимую конформацию. С возрастом наблюдается снижение репарирующей активности[21], хотя это снижение может быть результатом перегрузки шаперонов (и протоасомы) повреждёнными белками.

Существуют свидетельства, что накопление повреждённых белков действительно происходит с возрастом и может отвечать за такие ассоциированные с возрастом болезни как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и катаракта.

Митохондриальная теория[править | править код]

Митохондриальная теория старения впервые была предложена в 1978 году (митохондриальная теория развития, старения и злокачественного роста)[22][23]. Суть её заключается в том, что замедление размножения митохондрий в высокодифференцированных клетках вследствие дефицита кодируемых в ядре митохондриальных белков создает условия для возникновения и селективного отбора дефектных делеционных мтДНК, увеличение доли которых постепенно снижает энергетическое обеспечение клеток. В 1980 году была предложена радикальная митохондриальная теория старения[24]. В настоящее время накопилось много данных свидетельствующих о том, что свободные радикалы не являются причиной естественного старения. Эти данные не опровергают митохондриальную теорию старения (1978 г.), которая не опирается на свободные радикалы, но доказывают ложность радикального варианта митохондриальной теории старения (1980 г.).

Важность связи между молекулярным стрессом и старением была предположена, основываясь на наблюдениях за эффектом накопления мутаций в митохондриальной ДНК (мтДНК)[25]. Эти данные были подкреплены наблюдением увеличения с возрастом числа клеток, которым не хватает цитохром-с-оксидазы (COX), что ассоциировано с мутациями мтДНК. Такие клетки часто имеют нарушения в производстве АТФ и клеточном энергетическом балансе.

Теломерная теория Оловникова[править | править код]

Во многих клетках человека утрата способности их к делению связана с утратой теломер на концах хромосом, после определённого количества делений. Это происходит из-за отсутствия фермента теломеразы, который обычно экспрессуется только у зародышевых и стволовых клеток. Теломераза позволяет им непрерывно делиться, формируя ткани и органы. У взрослых организмов теломераза экспрессируется в клетках, которые должны часто делиться, однако большинство соматических клеток её не производят.

Неизвестно, насколько разрушение теломер влияет на процесс старения, основные исследования направлены на процессы сохранения целостности ДНК и в особенности её теломерных участков. Майкл Фоссел (англ.)русск. в одном из интервью[26] предположил, что лечение теломеразой может использоваться не только для борьбы с раком, но и для борьбы со старением человеческого организма, увеличивая продолжительность жизни.

Недавно было обнаружено[кем?], что окислительный стресс, также может иметь влияние на утрату теломер, значительно ускоряя этот процесс в определённых тканях[27].

Эпигенетическая теория старения[править | править код]

Клетки со временем медленно теряют маркеры репрессированного хроматина, что может быть связано с дифференцировкой клеток в организме. Утрата маркеров репрессии рано или поздно должна приводить к дерепрессии дремлющих транспозонов, соответственно, к росту количества вызванных ими повреждений ДНК с последующей активацией клеточных системы репарации ДНК. Последние, помимо участия в восстановлении ДНК, вызывают и несанкционированные рекомбинации в теломерах. Также не исключено, что рекомбиназы транспозонов могут непосредственно инициировать подобные рекомбинации. В результате протяженные участки теломерной ДНК преобразуются в кольца и теряются, а теломеры укорачиваются на длину утраченной кольцевой ДНК. Данный процесс ускоряет утрату теломерной ДНК в десятки раз, а последующий апоптоз большинства клеток и предопределяет старение как биологическое явление. Предложенная теория является альтернативой гипотезе о генетически запрограммированном старении и гипотезе о старении как следствии накопления ошибок и повреждений, объясняет механизм ускорения утраты теломер в случае окислительного стресса и повреждений ДНК, а также взаимосвязь старения и возникновения опухолей[28].

В последнее время в качестве важного фактора старения рассматривается метилирование ДНК. Так, определение эпигенетического старения по метилированию ДНК генов ITGA2B, ASPA и PDE4C позволяет определить биологический возраст человека со средним абсолютным отклонением от хронологического возраста не превышающим 5 лет. Эта точность выше, чем возрастные прогнозы на основе длины теломер[29].

Системные и сетевые механизмы[править | править код]

На первых этапах исследования старения, многочисленные теории рассматривались как конкурирующие в пояснении эффекта старения. Тем не менее, сегодня считается, что многие механизмы повреждения клеток действуют параллельно, и клетки также должны тратить ресурсы на борьбу со многими механизмами. Для исследования взаимодействия между всеми механизмами борьбы с повреждениями был предложен системный подход к старению, который пытается одновременно принять во внимание большое количество таких механизмов. Более того, этот подход может чётко разделить механизмы, которые действуют на разных стадиях жизни организма. Например, постепенное накопление мутаций в митохондриальной ДНК часто приводит к накоплению активных форм кислорода и снижению производства энергии, что в свою очередь приводит к увеличению скорости повреждения ДНК и белков клеток.

Другой аспект, который делает системный подход привлекательным, — это понимание разницы между разными типами клеток и тканей организма. Например, клетки, которые активно делятся, с большей вероятностью пострадают от накопления мутаций и утраты теломер, чем дифференцированные клетки. В то же время необходимо уточнить, что данный тезис не относится к быстро и многократно делящимся трансформированным и опухолевым клеткам, которые не утрачивают теломеры и не накапливают мутации. Дифференцированные клетки с большей вероятностью пострадают от повреждения белков, чем клетки, которые быстро делятся и «разбавляют» повреждённые белки вновь синтезированными. Даже если клетка теряет способность к пролиферации за счёт процессов старения, баланс механизмов повреждения в ней сдвигается.

Популяционный подход[править | править код]

Другим подходом к изучению старения являются исследования популяционной динамики старения. Все математические модели старения можно примерно разбить на два главных типа: модели данных и системные модели[30]. Модели данных — это модели, которые не используют и не пытаются пояснить какие-либо гипотезы о физических процессах в системах, для которых эти данные получены. К моделям данных относятся, в частности, и все модели математической статистики. В отличие от них, системные модели строятся преимущественно на базе физических законов и гипотез о структуре системы, главным в них является проверка предложенного механизма.

Первым законом старения является закон Гомпертца, который предлагает простую количественную модель старения. Этот закон даёт возможность разделить два типа параметров процесса старения. Исследования отклонения закона старения от кривой Гомпертца могут дать дополнительную информацию относительно конкретных механизмов старения данного организма. Самый известный эффект такого отклонения — выход смертности на плато в позднем возрасте вместо экспоненциального роста, наблюдавшийся во многих организмах[31]. Для пояснения этого эффекта было предложено несколько моделей, среди которых вариации модели Стрелера-Милдвана[31] и теории надёжности[32].

Системные модели рассматривают много отдельных факторов, событий и явлений, которые непосредственно оказывают влияние на выживание организмов и рождение потомства. Эти модели рассматривают старение как баланс и перераспределение ресурсов как в физиологическом (в течение жизни одного организма), так и в эволюционном аспектах. Как правило, особенно в последнем случае, речь идёт о распределении ресурсов между непосредственными затратами на рождение потомства и затратами на выживание родителей[30].

Клеточный ответ на старение[править | править код]

Важным вопросом старения на уровне клеток и ткани является клеточный ответ на повреждения. Из-за стохастической природы повреждений отдельные клетки стареют, например в связи с достижением границы Хейфлика, быстрее остальных клеток. Такие клетки потенциально могут угрожать здоровью всей ткани. В наибольшей мере такая угроза проявляется среди стволовых клеток, у которых происходит быстрое деление, таких как клетки костного мозга или эпителия кишечника, в связи с большим потенциалом таких тканей в создании мутантных, возможно раковых, клеток. Известно, что именно клетки этих тканей быстро отвечают на повреждения инициацией программы апоптоза. Например, даже низкие дозы радиации (0,1 Gy) вызывают апоптоз в клетках эпителия кишечника, а даже слабый химический стресс вызывает апоптоз стволовых клеток старых мышей.

Как правило, в таких тканях массовый апоптоз является признаком возрастания числа повреждений клеток. С другой стороны, в других тканях ответом на возрастание уровня повреждений может быть арест клеток на определённой стадии клеточного цикла для прекращения деления[13]. Баланс между апоптозом и арестом повреждённых клеток наиболее важен как компромисс между старением и раком[33]. То есть, или организм должен убить повреждённые клетки, или дать им возможность существовать, увеличивая риск возникновения рака. Таким образом, p53 и сокращение теломер, важные факторы в вызывании апоптоза клеток, могут рассматриваться как пример антигонистической плейотропии, как было указано выше.

Подводя итог, по современным представлениям, клетка стареет в результате накопления повреждений. Скорость этого накопления определяется, в первую очередь, генетически определёнными затратами на ремонт и поддержку клеточных структур, которые в свою очередь определяются организмом для удовлетворения своих экологических потребностей. Долгоживущие организмы имеют большие затраты (иногда более длительный метаболизм), что приводит к более медленному накоплению повреждений. Для борьбы с риском, который представляют собой повреждённые клетки, организм создал систему механизмов для борьбы с ними, которые часто включают второй ряд компромиссов.

Социальные аспекты[править | править код]

Социальный статус каждой возрастной группы и её влияние в обществе тесно связаны с экономической продуктивностью этой группы. В аграрных обществах пожилые люди имеют высокий статус и являются объектом внимания. Их жизненный опыт и знания высоко ценятся, особенно в дописьменных обществах, где знания передаются устно. Потребность в их знаниях позволяет пожилым людям продолжать быть продуктивными членами общества.

В обществах с высоким уровнем индустриализации и урбанизации статус пожилых людей заметно изменился, уменьшив значение пожилых людей, а в некоторых случаях даже достигнув негативного отношения к старым людям — эйджизма. Оказывается, физическая неспособность пожилых людей трудиться имеет относительно небольшую роль, а за потерю значения отвечает несколько иных факторов. Среди них наибольшую роль играет постоянное введение новых технологий, которые требуют непрерывного образования и тренировки, которые в меньшей мере доступны старым людям. Меньшую роль играет большое число всё ещё достаточно крепких старых работников, которые ограничивают возможности трудоустройства новому поколению и уменьшение количества людей, которые работают на себя, что могло бы дать старым людям возможность постепенного снижения количества работы. В связи с общим повышением уровня образования, опыт старых людей, наоборот, играет всё меньшую роль.

Хотя в некоторых областях старые люди всё ещё сохраняют высокую активность, например в политике, в общем случае всё чаще пожилые люди уходят на пенсию с окончанием наиболее продуктивного периода жизни, что приводит к проблемам психологической адаптации к новым условиям. В первую очередь проблемы появляются в связи с уменьшением влияния старых людей, чувства собственной невостребованности и наличия значительного количества свободного времени. Кроме того, для большого количества людей в старости становятся острее финансовые проблемы, хотя во многих случаях эти проблемы ложатся на общество.

В связи с наличием свободного времени, семейные взаимоотношения в большей мере стремятся быть центром внимания пожилых людей. Тем не менее, в связи с изменениями в семейной структуре в развитых странах, большие семьи разделились и пожилые люди всё чаще не живут рядом со своими детьми и другими родственниками. Из-за этого перед обществами становится проблема большей приспособляемости пожилых людей к независимому существованию.

Важным фактором в социологии старения является сексуальная и репродуктивная активность. В развитых странах мужчины продолжают становиться отцами даже в возрасте 65 лет и старше.

Для пожилых людей характерно сопротивление изменениям, хотя в большей мере это поясняется не неспособностью к приспосабливаемости, а увеличением толерантности. В помощь приспосабливаемости пожилых людей к новым условиям разрабатываются специальные учебные программы, рассчитанные на эту категорию людей.

Экономические аспекты[править | править код]

В связи со снижением способности выполнять большинство типов работ в индустриальных и постиндустриальных обществах пожилые люди постепенно теряют источники дохода. Таким образом, они должны полагаться на собственные накопления, помощь детей и общества. Из-за меньшей уверенности в будущем пожилые люди отличаются тенденцией к сбережению и инвестированию средств вместо траты их на потребительские товары. На уровне государства старое население выбывает из рабочей силы, увеличивая нагрузку на активных работников и открывая дорогу к автоматизации производства.

Государственные социальные программы, помогающие людям преклонного возраста существовать в обществе, существовали на определённом уровне начиная со времён Римской империи. В средневековой Европе первый закон об ответственности государства перед пожилыми людьми был принят в Англии в 1601 году. Собственно пенсии были впервые введены в 1880 году Отто фон Бисмарком в Германии. Сегодня большинство государств имеют какую-либо форму программ социального обеспечения для граждан преклонного возраста. Хотя эти государственные программы и облегчают тяжесть старости, они не приводят пожилых людей к уровню дохода, характерному для молодых.

Охрана здоровья[править | править код]

Хотя физиологический эффект старения отличаются среди индивидуумов, организм в целом с наступлением старости становится уязвим для многочисленных болезней, особенно хроническимruen, требуя больше времени и средств на лечение. Со времён Средневековья и Античности средняя продолжительность жизни в Европе оценивается между 20 и 30 годами. Сегодня продолжительность жизни значительно возросла, в результате чего всё больший процент составляют пожилые люди. Потому типичные для пожилого возраста рак и болезни сердца стали намного более распространены.

Возрастающая стоимость медицинской помощи вызывает определённые проблемы как среди самих пожилых людей, так и для обществ, которые создают специальные институты и целевых программ, направленных на помощь пожилым людям. Многие развитые страны ожидают значительное старение населения в ближайшее время, и потому беспокоятся об увеличении расходов для сохранения качества охраны здоровья на соответствующем уровне. Направления деятельности с целью преодоления этой проблемы заключаются в улучшении эффективности работы системы охраны здоровья, более целенаправленному оказанию помощи, поддержке альтернативных организаций оказания медицинской помощи и влиянию на демографическую ситуацию.

Культурные вариации[править | править код]

Существует много вариаций между странами как в определении старения, так и в отношении к нему. Например, пенсионный возраст варьируется между странами в диапазоне от 55 до 70 лет. В первую очередь эта разница объясняется различиями в средней продолжительности жизни и трудоспособности пожилых людей. В дополнение, как уже указывалось выше, наблюдаются значительные различия между индустриальными и традиционными аграрными обществами. Тогда как в первых значение пожилых людей незначительно, в последних старость является признаком мудрости, а старые люди имеют большое влияние на общество.

Юридические аспекты[править | править код]

Хотя в большей части государств некоторые права и обязанности предоставляются человеку, начиная с определённого возраста (право голоса, право покупать алкоголь, уголовная ответственность и т. д.), часто пожилые люди лишаются некоторых прав. Типичные примеры: право занятия некоторых должностей (в основном, руководящих).

«Успешное старение»[править | править код]

В странах Запада в наши дни набирает популярность концепция «успешного старения», которая определяет, как наилучшим образом должно протекать старение, используя современные достижения медицины и геронтологии. Эта концепция может быть прослежена до 1950-х годов, но была популяризована в работе Роуи и Кана 1987 года[34]. Согласно авторам, предыдущие исследования старости преувеличили степень, к которой такие болезни, как, например, диабет или остеопороз, могут быть приписаны старости, и критиковали исследования в геронтологии за преувеличение однородности исследованных людей.

В следующей публикации[35] авторы определили понятие «успешного старения» как комбинацию следующих факторов, которые должны сопровождать старение:

  1. Низкая вероятность болезней или инвалидности.
  2. Высокие возможности к обучению и физической деятельности.
  3. Активное участие в жизни общества.

Эти цели могут быть достигнуты как с помощью общества, так и благодаря известным усилиям пожилых людей по изучению и поддержке социальных связей, особенно с более молодыми людьми.

Демография старения[править | править код]

Главным демографическим эффектом успехов медицины и общего улучшения условий жизни на протяжении последнего столетия является падение смертности и значительное увеличение продолжительности жизни. В дополнение, рождаемость в большинстве стран мира снижается, что приводит к так называемому старению населения, особенно в развитых странах мира.

Возрастной состав населения обычно изображается в виде возрастно-половых пирамид, на которых доля населения в каждом возрасте изображается в зависимости от возраста. На таких пирамидах старение населения выглядит как рост доли пожилых людей вверху пирамиды за счёт молодых внизу. Процесс старения, таким образом, может быть двух типов: «старение снизу», или уменьшение рождаемости, и «старение сверху», или увеличение средней продолжительности жизни. В большинстве стран мира старение снизу является наибольшим из двух факторов, а в постсоветских странах, включая Украину, — единственным. Например, на Украине старение населения частично компенсируется падением продолжительности жизни (с 71 года в 1989 году до 68 в 2005[36]), как в связи с ухудшением медицинского обслуживания и увеличения социального неравенства, так и в связи с распространением эпидемии СПИДа. В целом в мире, согласно данным ООН, процент населения старше 60 лет составлял 8 % в 1950 году, 10 % в 2000, и ожидается на уровне 21 % в 2050.

Старение населения имеет значительное влияние на общество. Пожилые люди чаще предпочитают сберегать деньги вместо того, чтобы тратить их на товары широкого потребления. Это приводит к значительному дефляционному давлению на экономику. Некоторые экономисты, особенно японские, видят преимущества в этом процессе, в частности возможность внедрения автоматизации производства без угрозы увеличения безработицы и решения проблемы перенаселения. Тем не менее, негативный эффект проявляется в системе социального обеспечения и пенсий, которые во многих странах, преимущественно в Европе, финансируются за счёт налогов с работающей части населения, которая постоянно уменьшается. Кроме того, значительное влияние оказывается и на образование, что проявляется как в снижении государственных расходов, так и в ухудшении общего уровня грамотности в связи с пониженной способностью стареющего населения приспосабливаться к возрастающим стандартам. Таким образом, контроль старения населения и адаптация общества к новым условиям является важнейшими задачами демографической политики.

Попытки увеличения продолжительности жизни[править | править код]

Принципиальных причин, делающих невыполнимой задачу замедления старения человека, нет

Алексей Москалев, доктор биологических наук[37]

Основным направлением исследований по геронтологии (так называемая биомедицинская геронтология) являются попытки увеличения продолжительности жизни, особенно человека. Заметное увеличение продолжительности жизни уже происходит сейчас в глобальном масштабе с помощью таких факторов как общее улучшение медицинского обслуживания и повышение уровня жизни. На уровне индивидуума увеличение продолжительности жизни возможно за счёт определенной диеты, физических нагрузок и избегания потенциально токсичных факторов, таких как курение. Тем не менее, преимущественно все эти факторы направлены не на преодоление старения, а только «случайной» смертности (член Мейкхама в законе Гомпертца-Мейкхама), которая уже сегодня составляет небольшую долю смертности в развитых странах, и таким образом этот подход имеет ограниченный потенциал увеличения продолжительности жизни.

Существует несколько возможных стратегий, за счёт которых исследователи надеются уменьшить скорость старения и увеличить продолжительность жизни. Например, продолжительность жизни увеличивается до 50 % в результате ограничения калорий в диете, которая в общем остаётся здоровой, у многих животных, включая некоторых млекопитающих (грызунов). Влияние этого фактора на продолжительность жизни человека и других приматов пока ещё не обнаружено, известных данных всё ещё недостаточно, и исследования продолжаются. Другие рассчитывают на омоложение тканей с помощью стволовых клеток, замену органов (искусственными органами или органами, выращенными для этой цели, например, с помощью клонирования) или химическими и другими методами (антиоксиданты, гормональная терапия), которые бы оказывали влияние на молекулярный ремонт клеток организма. Тем не менее, на данный момент значительный успех всё ещё не достигнут и неизвестно когда, через годы или десятилетия, произойдёт значительный прогресс в этой отрасли.

Вопрос, следует ли увеличивать продолжительность жизни, сегодня является вопросом многочисленных дебатов на политическом уровне, а основная оппозиция преимущественно состоит из представителей некоторых религиозных конфессий. Ряд общественных (РТД, WTA) и религиозных (раэлиты) организаций активно выступает в поддержку работ по значительному увеличению продолжительности жизни человека. Под руководством Михаила Батина и Владимира Анисимова разрабатывается комплексная программа исследований «Наука против старения».

В 2017 году учёные из Университета штата Аризона Пол Нельсон и Джоанна Мазель (англ.)

Вечная молодость: как обмануть гены старости | Мнения

Эксперименты с ними позволили открыть десятки генов продолжительности жизни.

Оказалось, что гены, ассоциированные со старением, в большинстве своем связаны с регуляцией метаболизма и реагированием клетки на недостаток нутриентов. Нутриенты — это питательные вещества, например аминокислоты, которые нужны для построения клеточных белков, обеспечивающих нашу жизнедеятельность. Гены, связанные с детекцией нутриентов, кодируют, прежде всего, различные киназы (разновидность ферментов. — Forbes), которые активизируют процессы клеточного роста и деления, но при этом из-за интенсификации метаболизма возрастает число ошибок, клетка быстрее стареет, и организм в целом — тоже. Поэтому мутации в генах, участвующих в регуляции метаболизма и ускоряющих его, приводят к замедлению старения и увеличению продолжительности жизни.

В качестве известного примера можно привести киназу mTOR. Она находится в центре метаболических путей, которые в ответ на наличие аминокислот в клетке запускают процессы синтеза белка, и в конечном итоге — роста и деления клеток. Но при этом данная киназа выключает за ненадобностью механизмы очищения клетки от внутриклеточного мусора. Аутофагия — это явление, когда клетка сама себя начинает переваривать, уничтожая прежде всего поврежденные митохондрии и агрегаты белков. Тем самым замедляется старение. А когда питательных веществ у клетки достаточно, ей энергозатратный процесс самопереваривания включать не нужно. Поэтому процесс старения ускоряется.

Выключение киназы mTOR посредством мутации или фармакологического ингибирования (замедления) приводит к активации аутофагии и замедлению старения. Ингибирующий эффект означает подавление функций определенного гена или кодируемого данным геном белка. Мы можем выключать активность продукта данного гена фармакологически, когда вещество связывается с каким-то ферментом, блокирует его активность или резко уменьшает ее. И если этот продукт гена был задействован в процессе старения, то мы получаем замедление старения.

Гены, которые можно отнести к генам долголетия, наоборот, участвуют в репаративных (восстановительных) процессах в клетке, например гены белков теплового шока. Когда клетка подвергается стрессу, белки в ней сбиваются в агрегаты, что не позволяет им выполнять какую-то функцию. В результате замедляется жизнедеятельность клетки (для клетки это плохо и приводит к ускоренному старению), и активируются белки теплового шока, которые растаскивают эти агрегаты или отправляют их на утилизацию (аутофагия).

Если трансгенез раньше активно использовался на простых модельных животных, таких как дрозофила, нематода, то в настоящее время все чаще проводятся более дорогие и длительные исследования, когда трансгенез осуществляют на мышах. Мыши — это уже млекопитающие, эволюционно они близки к людям, поэтому такие исследования особенно ценны. Вот только эксперименты с мышами длятся целые годы. Зато результаты таких исследований, по сути, являются доклиническими испытаниями, результаты которых можно пытаться применять в медицинской практике.

Если мы знаем ген-мишень, мы можем пытаться регулировать его активность при нормальном старении, в том числе и в человеческом организме.

Это может быть либо фармакологическая регуляция, когда подбираются вещества, ингибирующие функцию продукта, предположим, старение-ассоциированного гена или, наоборот, выключающие ингибитор гена долголетия. Это фармакологический путь, который ведет в конечном итоге к созданию геропротекторов — фармакологических препаратов, замедляющих старение.

Однако на подходе уже и генная терапия, когда мы сможем управлять функцией гена в организме человека, внося, например, дополнительную копию и активизируя ее в какой-то ткани-мишени. С помощью генно-терапевтического подхода мы сможем замедлять процессы старения сосудов, чтобы побороть атеросклероз, замедлить сердечную недостаточность, бороться с болезнью Альцгеймера или Паркинсона. Именно сердечно-сосудистые, метаболические и нейродегенеративные возрастные болезни являются основными причинами смертности на сегодняшний день.

Генетика старения и продолжительности жизни за последние пару десятков лет позволила выявить больше тысячи генов-мишеней, ассоциированных со старением и долголетием. И ряд этих генов-мишеней кодируют белки, для которых известны фармакологические регуляторы. Например, уже упоминавшаяся киназа mTOR имеет в качестве ингибитора вещество, которое называется рапамицин. И было показано, что добавление рапамицина способно приводить к увеличению продолжительности жизни у мышей до 25%. Кроме того, эксперименты Синтии Кеньон в свое время показали, что мутации в гене киназы P3K могут приводить к увеличению продолжительности жизни вдвое. А наши эксперименты уже на дрозофиле выявили, что фармакологические ингибиторы киназы P3K приводят к 20%-ному увеличению продолжительности жизни. Это, конечно, не увеличение в разы, но, тем не менее, наши фармакологические эффекты воспроизводят генетический подход, что вселяет надежду на их применение в будущих лекарствах.

Ингибиторы циклооксигеназ (ферментов, которые участвуют в процессах воспаления), такие как аспирин, ибупрофен — тоже являются, по-видимому, потенциальными геропротекторами и, замедляя процесс старения, увеличивают продолжительность жизни в модельных экспериментах. Геропротекторный эффект ибупрофена был выявлен международной командой исследователей из Вашингтонского университета, Института старения Бака и нашей группой одновременно на трех модельных организмах, что вселяет надежду на универсальность этого эффекта и его применение в медицине. Спектр таких препаратов сейчас существенно расширяется.

К сожалению, фармакологически не все мишени являются доступными, не все регулируются какими-то веществами, но здесь может помочь генная терапия. Уже есть два исследования на мышах, когда с помощью генной терапии продолжительность их жизни увеличивалась на 22%. И еще один эксперимент показал, что введение гена теломеразы (дополнительной копии гена фермента, достраивающего концы хромосом) тоже очень существенно продлевало жизнь мышам. То есть те мишени, которые фармакологически недоступны, мы в перспективе сможем регулировать уже с помощью генной терапии.

ГЕН СТАРЕНИЯ │ НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ │ РЕКОМЕНДАЦИИ

Ген старения ‒ это ген или набор генов, обус­лав­ли­ва­ю­щих ско­рость и ка­чест­во про­цес­са старения [1]. И, на самом деле, этот конст­рукт ук­ла­ды­ва­ет­ся, как в теорию «за­прог­рам­ми­ро­ван­но­го ста­ре­ния», так и в теорию «ошиб­ки». Пос­коль­ку в первом случае ген старения яв­ля­ет­ся не­ко­то­рым фак­то­ром, пре­доп­ре­де­ля­ю­щим старение, а во вто­ром ‒ фактором, обус­лав­ли­ва­ю­щим его ве­ро­ят­ность. Но, с прак­ти­чес­кой точки зрения, это не очень важно! Потому что гены старения од­но­знач­но су­щест­ву­ют и одно­знач­но влияют на про­цесс дрях­ле­ния ор­га­низ­ма. И не важно, де­тер­ми­ни­ро­ва­но это вли­я­ние или слу­чай­но, важно, что ха­рак­тер влияния можно из­ме­нить. При­чём для этого не обя­за­тель­но ис­поль­зо­вать высокие тех­но­ло­гии. Есть и го­раз­до более прос­тые и на­дёж­ные спо­со­бы!

ГЕН СТАРЕНИЯ

В частности, исследование 2015 года учёных из уни­вер­си­те­та Дьюка по­ка­за­ло, что ста­ре­ние только на 20% обус­лов­ле­но ге­не­ти­чес­ки­ми фак­то­ра­ми, всё ос­таль­ное де­тер­ми­ни­ро­ва­но образом жизни че­ло­ве­ка [2]. Причём образ жизни тоже влияет на старение ор­га­низ­ма именно на ге­не­ти­чес­ком уровне. Нап­ри­мер, в ис­сле­до­ва­ни­ях надёжно ус­та­нов­лен факт влияния си­дя­че­го образа жизни на ско­рость старения ор­га­низ­ма [3]. И, как ми­ни­мум, один из ме­ха­низ­мов его влияния осу­щест­в­ля­ет­ся пос­ред­с­т­вом из­ме­не­ния ак­тив­нос­ти гена NFR1 [4]. Ко­то­рый, в свою оче­редь, влияет на ско­рость сок­ра­ще­ния теломер. А скорость сок­ра­ще­ния теломер де­тер­ми­ни­ру­ет предел Хейф­ли­ка. А значит и мак­си­маль­ную про­дол­жи­тель­ность жиз­ни.

Вообще, важно заметить, что ген старения влияет на эпи­ге­не­ти­чес­кий воз­раст, но никоим об­ра­зом, ес­тест­вен­но, не может пов­ли­ять на хро­но­ло­ги­чес­кий. Тем не менее, как выг­ля­деть, так и чув­с­т­во­вать, себя можно со­вер­шен­но по-раз­но­му. Поэтому да­вай­те сначала вкрат­це по­го­во­рим о том, что нужно делать для сох­ра­не­ния мо­ло­дос­ти, а затем пе­ре­чис­лим на­и­бо­лее ве­ро­ят­ных кан­ди­да­тов на роль гена старения. Хотя, ско­рее всего, что од­но­го гена старения не су­щест­ву­ет. Ско­рее всего, ста­ре­ние яв­ля­ет­ся след­с­т­ви­ем не­ко­то­ро­го набора ге­не­ти­чес­ких, по­ве­ден­чес­ких и внеш­них факторов, со­во­куп­ность ко­то­рых и оп­ре­де­ля­ет ско­рость и ха­рак­тер ста­ре­ния. Но это, на са­мом деле, нам даже «на ру­ку»!

Замедлить старение

Наиболее существенно влияющим способом за­мед­ле­ния ста­ре­ния яв­ля­ет­ся спорт [5]. Ввиду чего всем мо­ло­дым и здо­ро­вым людям ре­ко­мен­ду­ем оз­на­ко­мить­ся с прог­рам­ма­ми тре­ни­ро­вок для того или иного вида спорта. А по­жи­лым людям и лю­дям, здо­ро­вье ко­то­рых ос­тав­ля­ет желать луч­ше­го, ре­ко­мен­ду­ем об­ра­тить вни­ма­ние на ле­чеб­ную физ­куль­ту­ру. Кроме того, ис­сле­до­ва­ния также по­ка­зы­ва­ют, что на ско­рость ста­ре­ния влияет и диета [6]. Причём также в её рамках от­дель­ным фак­то­ром может выс­ту­пать наличие в ней тех или иных про­дук­тов. Нап­ри­мер, за­мед­лять старение может пот­реб­ле­ние грец­ких оре­хов [7] и крас­но­го перца [8]. Но от­дель­но всё-таки хо­чет­ся вы­де­лить кардио тре­ни­ров­ки.

БАБУШКИ ПОМОГАЮТ

Дело в том, что кардио тренировки способны влиять на ок­си­да­тив­ный ба­ланс и уро­вень стрес­са. А баланс ок­си­да­тив­ных про­цес­сов в ор­га­низ­ме нас­толь­ко су­щест­ве­нен, что су­щест­ву­ет даже целая «сво­бод­но‒ра­ди­каль­ная теория кле­точ­но­го ста­ре­ния». Ну, а уро­вень стрес­са, помимо про­че­го, влияет на ак­тив­ность гена ANK3 [9]. От чего за­ви­сит ско­рость дрях­ле­ния кле­точ­ных мем­бран. Ввиду чего дан­ный ген старения вли­я­ет не только на сос­то­я­ние внут­рен­них ор­га­нов, но и на внеш­ний вид че­ло­ве­ка. То есть на про­цесс дрях­ле­ния кожи. А сос­то­я­ние кожи, ес­тест­вен­но, яв­ля­ет­ся одним из важ­ней­ших фак­то­ров внеш­не­го про­яв­ле­ния ста­рос­ти. Поэтому, если хо­ти­те ос­та­вать­ся мо­ло­ды­ми внут­ри и сна­ру­жи, обя­за­тель­но уде­ляй­те время кар­дио тре­ни­ров­кам!

Гены старения

Идея гена старения, естественно, появилась ещё до от­кры­тия струк­ту­ры ДНК. Но, вообще, чем боль­ше мы уз­на­ва­ли о ге­не­ти­ке, тем яснее ста­но­ви­лось её вли­я­ние на все про­цес­сы, про­ис­хо­дя­щие в ор­га­низ­ме. А пер­вый на­дёж­ный кан­ди­дат на роль гена ста­ре­ния по­я­вил­ся в 1996 году. На­зы­ва­ет­ся он WRN [10]. И ус­та­но­вить это уда­лось, про­наб­лю­дав кор­ре­ля­цию между му­та­ци­я­ми этого гена и бо­лез­нью Вер­не­ра. Правда, пос­лед­ние дан­ные по­ка­зы­ва­ют, что WRN влияет на раз­ви­тие за­бо­ле­ва­ния лишь опос­ре­до­ва­но [11]. По­э­то­му на­зы­вать его геном старения не сов­сем кор­рект­но. Но, с дру­гой сто­ро­ны, этот факт яв­ля­ет­ся ар­гу­мен­том в пользу су­щест­во­ва­ния не одного гена старения, а их комп­лек­са. При­чём не толь­ко в смыс­ле, что их много, но и в том смысле, что их влияние обус­лов­ле­но друг дру­гом.

Конечно, на данный момент мы пока обладаем лишь раз­лич­ны­ми наб­лю­да­тель­ны­ми и ста­тис­ти­чес­ки­ми дан­ны­ми. На ос­но­ва­нии ко­то­рых и можем делать выводы о влиянии тех или иных генов на про­цесс ста­ре­ния. Нап­ри­мер, сейчас дос­та­точ­но надёжно ус­та­нов­ле­но влияние му­та­ций генов MC1R и nsd1 на ста­ре­ние ор­га­низ­ма [12], [13]. И ус­та­но­вить это уда­лось именно пос­ред­с­т­вом сек­ве­ни­ро­ва­ния ДНК боль­шо­го ко­ли­чест­ва людей. После чего ос­та­ва­лось только вы­я­вить за­ко­но­мер­нос­ти и выд­ви­нуть со­от­вет­с­т­ву­ю­щие ги­по­те­зы. Но надо приз­нать, что на­дёж­но их про­ве­рить можно только путём вме­ша­тельст­ва в геном и даль­ней­шим наб­лю­де­ни­ем за теми из­ме­не­ни­я­ми, к ко­то­рым это при­ве­дёт.

В тоже время нельзя сказать, что подобные экс­пе­ри­мен­ты от­сут­с­т­ву­ют, как класс. Их про­во­дят! Но их про­во­дят только на мо­дель­ных жи­вот­ных. И слава Дар­ви­ну! Ведь пока наши зна­ния ещё слиш­ком по­верх­ност­ны. И, тем не менее, даже экс­пе­ри­мен­ты на мо­дель­ных жи­вот­ных дают много­обе­ща­ю­щие перс­пек­ти­вы. В част­нос­ти, таким об­ра­зом недавно было ус­та­нов­ле­но вли­я­ние гена PUM2 на ско­рость ста­ре­ния [14]. Что в бу­ду­щем сможет лечь в основу раз­ра­бот­ки новых ле­карств се­но­ли­ти­ков. Но что го­раз­до важ­нее ‒ эти дан­ные лиш­ний раз под­т­вер­ж­да­ют всю важ­ность кардио тре­ни­ро­вок. Пос­коль­ку PUM2 в по­жи­лом воз­рас­те негативно ска­зы­ва­ет­ся, в том числе, на работе ми­то­хонд­рий. А, как уже го­во­ри­лось выше, луч­шим спо­со­бом под­дер­жать их функ­ци­о­наль­ность яв­ля­ют­ся спе­ци­а­ли­зи­ро­ван­ные кар­дио сес­сии!

Источники

[1] ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4822264/

[2] pnas.org/content/112/30/E4104

[3] academic.oup.com/aje/article/185/3/172/2915786

[4] advances.sciencemag.org/content/2/7/e1600031

[5] ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5847865/

[6] cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(16)31719-3

[7] nature.com/articles/nm.4132

[8] journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0169876

[9] nature.com/articles/mp201665

[10] science.sciencemag.org/content/272/5259/258

[11] science.sciencemag.org/content/348/6239/1160

[12] cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(16)30184-1

[13] genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-019-1753-9

[14] cell.com/molecular-cell/pdf/S1097-2765(18)31004-9.pdf

[свернуть]

БАБУШКИ ПОМОГАЮТ Загрузка…

Клеточное старение — Википедия

Клеточное старение — явление, которое обычно связывают с потерей способности клетки к делению (предел Хейфлика). Этот процесс также называется репликативным старением. В русскоязычной литературе под термином клеточное старение ещё понимают снижение функциональной активности клеток по мере увеличения их возраста.

Клетки, растущие в культуре, могут делиться только определённое число раз, после чего переходят в стадию старения. Такие клетки характеризуются снижением интенсивности энергообмена, замедлением синтеза РНК и белков, понижением эффективности репарации ДНК и накоплением мутаций. Часто наблюдается разбалансировка клеточной регуляции. Признаками клеточного старения считаются накопление специфического гликолипопротеида липофусцина и активация бета-галактозидазы. Клеточное старение было освещено на клетках разного типа.[1].

Стареющие клетки могут долгое время оставаться жизнеспособными. Нередко после остановки деления и торможения клеточного цикла у них не наступает программируемой клеточной гибели. Обычно они уничтожаются клетками иммунной системы. С возрастом в организме происходит накопление старых клеток, вероятно, вследствие ухудшения выполнения иммунной системой своих функций.

Стареющие клетки могут оказывать влияние как на соседние клетки, так и на весь организм, выделяя определённые сигнальные молекулы. Влияние это разнообразно, изучено недостаточно и, в общем, скорее отрицательно[2]. Похоже, что клеточное старение является одним из механизмов старения организма.

Укорочение теломер[править | править код]

Укорочение теломер, концевых участков ДНК на концах хромосом — одна из основных причин ограничения числа клеточного деления и клеточного старения. Функцией теломер являются защита хромосом от деградации и «слипания» их друг с другом. Анализ длины теломерных повторов выявил, что соматические клетки теряют от 50 до 200 нуклеотидов при каждом клеточном делении[3]. Это происходит из-за того, что ДНК-полимераза не способна реплицировать концы молекул ДНК. При отсутствии в клетках активной теломеразы после определённого числа делений происходит сильное укорочение теломер, и клетка перестает делиться. Число клеточого деления, которое произошло до этого момента, носит название предела Хейфлика. Для большинства соматических клеток человека этот предел составляет около пятидесяти фаз деления.

Сама идея счета фаз деления и старения вследствие недорепликации ДНК на концах хромосом (теломерных участков) принадлежит российскому учёному А. М. Оловникову. Теория была выдвинута в 1971 году для объяснения экспериментальных данных Леонарда Хейфлика и получила название маргинотомии.

Считается, что укорочение хромосом до определённого размера обусловливает процесс клеточного старения, а длина теломер, по этим представлениям, может служить мерой клеточного потенциала деления[4].

Следует отметить, что у клеток больных синдромом Хатчинсона — Гилфорда (детская прогерия) предел Хейфлика значительно снижен. Схожая картина наблюдается у больных синдромом Вернера (прогерия взрослых). В этом случае больные нормально доживают до 17-18 лет, но начинают стремительно стареть, перейдя этот рубеж. Теломеры у таких больных нормальной длины, но из-за мутаций их ДНК более чувствительна к разрушению, чем ДНК здорового человека.

Согласно ещё одной модели, у молодых клеток пока ещё длинные теломеры находятся в области гетерохроматина. По мере укорочения теломер область гетерохроматина включает в себя всё больше субтеломерной ДНК, где, возможно, находится некий ген-супрессор, подавляющий программу клеточного старения. Инактивация этого гена путём включения его в область гетерохроматина и приводит к запуску процесса старения[5].

Роль фосфоинозитид-3-киназы[править | править код]

Фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) контролирует пролиферацию клеток и апоптоз. Существуют данные о влиянии PI3K на регуляцию клеточного старения.

Ген Age1 нематоды Caenorhabditis elegans является гомологом гена млекопитающих, кодирующего каталитическую субъединицу PI3K. Мутации в гене Age1 значительно увеличивают продолжительность жизни червей[6].

Ингибирование PI3K в культуре человеческих фибробластов приводит к торможению их пролиферации. Клетки демонстрируют признаки, характерные для стареющих клеток: активацию бета-галактозидазы, повышение экспрессии гена коллагеназы и подавление экспрессии специфического маркера пролиферирующих фибробластов, гена EPC-1 (англ. early population doubling level cDNA 1)[7].

Изменение ответа на факторы роста[править | править код]

По мере старения клеток уменьшается их способность реагировать на определённые внешние стимулы. Эффект действия факторов роста, гормонов и других стимулирующих агентов на старые клетки гораздо ниже, чем на молодые, способные к активному делению. Токсины, антибиотики, радиация и тепловой шок, напротив, оказывают на них более сильное воздействие.

Известно, что культура клеток пациентов, страдающих синдромом преждевременного старения, таким как прогерия и синдром Вернера, дает значительно более низкий ответ на стимуляцию инсулином, сывороткой и другими факторами, чем клетки здоровых людей[8].

Рецепторная система клеток существенно не меняются при старении. Таким образом, снижение клеточного ответа на фактор роста не связано с уменьшением количества их рецепторов.

Остановка клеточного цикла[править | править код]

При старении клеток наблюдается необратимая блокировка клеточного цикла. Точный механизм, мешающий клетке перейти в S-фазу, пока неизвестен. Однако отмечается, что при пролиферативном старении клеток отсутствует экспрессия некоторых генов, обеспечивающих протекание клеточного цикла. В стареющих клетках подавлена экспрессия циклинов, Cdk2[9], инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1)[10], а также некоторых других факторов. При этом никакие экзогенные факторы, в том числе IGF-1, не могут вывести «старую» клетку из состояния неспособности к делению.

Существует мнение, что апоптоз и переход клеток в стадию покоя являются альтернативной защитной реакцией на действие повреждающих агентов и необходимы для профилактики онкогенной трансформации клеток. Если повреждённая клетка по той или иной причине не переходит к апоптозу или клеточному старению, она может стать злокачественной[11].

Болезни, связанные со старостью разделяются на две большие категории. Первую группу составляют болезни, связанные с утратой функции, в основном, это дегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, саркопения, макулодистрофия и т. д.). Вторая группа состоит из болезней, связанных с усилением функции (аденома простаты,атеросклероз и другие). Наиболее известной и смертоносной из них является рак. Фактором риска для образования злокачественной опухоли являются влияние генетических факторов и окружающей среды, но наиболее значимый из них это фактор зрелого возраста. Вероятность опухолеобразования после 50 лет возрастает почти экспоненциально. Во-первых, это вызвано тем, что с возрастом накапливаются мутации, способствующие онкогенезу. Доказательством этого служит, например, что у людей с мутациями в генах, вызывающими рак, образование опухоли происходит в раннем возрасте. Также генетическая нестабильность (дестабилизация хромосом, обмен сестринских хроматид, анеуплоидия, мутации и амплификации генов, клональная гетерогенность, неопластическая трансформация) может влиять на онкогенез. Во-вторых, накопление стареющих клеток образует среду благоприятную для опухолеобразования. Нормальное тканевое микроокружение может подавить способность мутировавших раковых клеток к размножению и выживанию, поэтому опухолевые клетки часто должны уметь модифицировать окружающую тканевую среду. Однако тканевое микроокружение само может обладать проканцерогенным состоянием независимо от присутствия раковых клеток. Возникновению такого состояния может способствовать возраст. Механизм с помощью которого возраст вызывает состояние, благоприятствующее онкогенезу, является мультифакторным и, до конца, неизученным. Одним из таких факторов является клеточное старение. Например, повреждение или стресс, подвергающий пролиферирующую клетку риску злокачественной трансформации, вызывает клеточное старение, защищая клетки от рака. Это связано с работой p53 и p16INK4a/pRB, являющегося наиболее значимым противоопухолевым механизмом. Следовательно, для онкогенеза необходима генетическая (мутагенная) или эпигенетическая инактивация этого эффективного механизма[12].

Экспрессия теломеразы и развитие рака[13]

Опухоль может образоваться как из клеток, которые экспрессируют теломеразы (например, стволовые клетки), так и из клеток, которые этого не делают. В клетках, в которых теломеразы отсутствуют, укорочение теломер может вызвать репликативное старение, которое предназначено предотвращать развитие рака. И, наоборот, короткие теломеры могут привести к увеличению генетической нестабильности и, соответственно, к образованию опухоли. А в клетках экспрессирующих теломеразы, её выключение может вызвать генетическую нестабильность[13].

Однако клеточное старение может вызвать и развитие рака. Сначала эта идея кажется парадоксальной, но эволюционная теория антагонистической плейотропии предусматривает, что биологический процесс может быть как полезным, так и вредным, в зависимости от возраста. Большинство животных развивается в условиях, изобилующих смертельной внешней опасностью (хищники, инфекции, голод и т. д.). В этих условиях пожилая особь представляет собой редкость и поэтому отбор против процессов, которые на поздних этапах жизни способствуют возникновению болезни, является слабым. То есть, они избегают влияния процесса естественного отбора. Таким образом, биологический процесс, который был нужен для развития выносливости у молодого организма (например, подавление опухолеообразования) может нести вред для зрелого организма, (вызывая болезни позднего возраста, включая рак)[14].

  1. Fernandes P. B., Panos C. Wall-less microbial isolate from a human renal biopsy. (англ.) // Journal of clinical microbiology. — 1977. — Vol. 5, no. 1. — P. 106—107. — PMID 833264. [исправить]
  2. Campisi J., d’Adda di Fagagna F. Cellular senescence: when bad things happen to good cells. (англ.) // Nature reviews. Molecular cell biology. — 2007. — Vol. 8, no. 9. — P. 729—740. — doi:10.1038/nrm2233. — PMID 17667954. [исправить]
  3. Harley C. B., Futcher A. B., Greider C. W. Telomeres shorten during ageing of human fibroblasts. (англ.) // Nature. — 1990. — Vol. 345, no. 6274. — P. 458—460. — doi:10.1038/345458a0. — PMID 2342578. [исправить]
  4. Harley C. B., Vaziri H., Counter C. M., Allsopp R. C. The telomere hypothesis of cellular aging. (англ.) // Experimental gerontology. — 1992. — Vol. 27, no. 4. — P. 375—382. — PMID 1459213. [исправить]
  5. Kim N. W., Piatyszek M. A., Prowse K. R., Harley C. B., West M. D., Ho P. L., Coviello G. M., Wright W. E., Weinrich S. L., Shay J. W. Specific association of human telomerase activity with immortal cells and cancer. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 1994. — Vol. 266, no. 5193. — P. 2011—2015. — PMID 7605428. [исправить]
  6. Morris J. Z., Tissenbaum H. A., Ruvkun G. A phosphatidylinositol-3-OH kinase family member regulating longevity and diapause in Caenorhabditis elegans. (англ.) // Nature. — 1996. — Vol. 382, no. 6591. — P. 536—539. — doi:10.1038/382536a0. — PMID 8700226. [исправить]
  7. Tresini M., Mawal-Dewan M., Cristofalo V. J., Sell C. A phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor induces a senescent-like growth arrest in human diploid fibroblasts. (англ.) // Cancer research. — 1998. — Vol. 58, no. 1. — P. 1—4. — PMID 9426047. [исправить]
  8. Bauer E. A., Silverman N., Busiek D. F., Kronberger A., Deuel T. F. Diminished response of Werner’s syndrome fibroblasts to growth factors PDGF and FGF. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 1986. — Vol. 234, no. 4781. — P. 1240—1243. — PMID 3022382. [исправить]
  9. Afshari C. A., Vojta P. J., Annab L. A., Futreal P. A., Willard T. B., Barrett J. C. Investigation of the role of G1/S cell cycle mediators in cellular senescence. (англ.) // Experimental cell research. — 1993. — Vol. 209, no. 2. — P. 231—237. — doi:10.1006/excr.1993.1306. — PMID 8262140. [исправить]
  10. Ferber A., Chang C., Sell C., Ptasznik A., Cristofalo V. J., Hubbard K., Ozer H. L., Adamo M., Roberts C. T. Jr., LeRoith D. Failure of senescent human fibroblasts to express the insulin-like growth factor-1 gene. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1993. — Vol. 268, no. 24. — P. 17883—17888. — PMID 7688732. [исправить]
  11. ↑ Laura L. Mays Hoopes, Ph.D. (Dept. of Biology, Pomona College) © 2010 Nature Education Citation: Mays Hoopes, L. L. (2010) Aging and Cell Division. Nature Education 3(9):55
  12. Campisi J., Andersen J. K., Kapahi P., Melov S. Cellular senescence: a link between cancer and age-related degenerative disease? (англ.) // Seminars in cancer biology. — 2011. — Vol. 21, no. 6. — P. 354—359. — doi:10.1016/j.semcancer.2011.09.001. — PMID 21925603. [исправить]
  13. 1 2 Mathon N. F., Lloyd A. C. Cell senescence and cancer. (англ.) // Nature reviews. Cancer. — 2001. — Vol. 1, no. 3. — P. 203—213. — doi:10.1038/35106045. — PMID 11902575. [исправить]
  14. Rodier F., Campisi J. Four faces of cellular senescence. (англ.) // The Journal of cell biology. — 2011. — Vol. 192, no. 4. — P. 547—556. — doi:10.1083/jcb.201009094. — PMID 21321098. [исправить]

Ген старения — Дом Солнца

«Программа» может быть рассчитана на 50, 60, 70 или 100 лет. Достичь предельного срока возможно только в идеальных условиях, которых мы, конечно, никогда себе не создадим. Мы живем в выхлопах, шуме, постоянном контакте друг с другом. А самый сильный раздражающий фактор для человека — это другой человек: соседи по дому, спутники по автобусу…

— Если женщина в 40 лет выглядит на 25 или 25-летняя на все 40, тоже виноваты «хорошие» или «плохие» гены?

— И гены, и то, как она за собой следит. Намного моложе (или старше) своих лет женщина выглядит главным образом благодаря коже. А ее состояние еще не говорит об общем биологическом возрасте, и от этого не зависит продолжительность жизни. Может быть, 40-летняя женщина внешне выглядит на 25 лет, а сердечко у нее, извините, 60-летнее. Или печень отказывается нормально работать. Человек может умереть на 10 лет раньше срока, несмотря на то что все его органы, за исключением одного-единственного, работают нормально. Человеческое тело — это система, и мы зависим от самого слабого ее звена.

— Но, говорят, открыли ген старения. Смогут ли ученые повлиять на него и изменить данную при рождении программу?

— Открытие «гена старения» — это стремление выдать желаемое за действительное. Все 30 тысяч генов нашего генома участвуют в процессе старения. Вот теломер — участок хромосомы, отвечающий за продолжительность жизни клетки, действительно открыли. При каждом делении клетки теломер уменьшается, и, когда сократится до предела, клетка перестает делиться и умирает. Но это не означает, что только теломер определяет продолжительность жизни клетки, в той или иной мере за этот процесс отвечают и другие части хромосомы. Теоретически мы уже можем, вмешиваясь в генетическую программу, искусственно увеличить продолжительность жизни. Правда, в результате таких вмешательств человек будет трансформирован в некое другое создание. Подобные вмешательства — дело будущего, и они должны осуществляться с большой осторожностью, так как можно получить монстра. Так или иначе человек со временем должен уйти с эволюционной сцены. Но он как вид даст новую ветвь живых существ более высокого уровня развития. Агрессивное вмешательство интеллекта в этот процесс может дать результат противоположного характера. А вот бороться с преждевременным старением можно, нужно, и это реально.

Чем полнее, тем…?

— КАК же «не набрать» свои года раньше времени?

— Самое главное — «не шалить» в молодости. Многие думают: до 30–40 лет делаем что хотим, а потом успокоимся, как раз таблеточки какие-нибудь изобретут, и восстановимся. Ничего подобного! Парадокс заключается в том, что интенсивность старения гораздо выше в молодом возрасте, чем в пожилом, потому что обменные процессы идут быстрее. Просто до поры до времени молодой организм компенсирует все нехорошие изменения. Чтобы дольше не стареть, надо следовать основным законам жизни, выработанным нашими далекими предками: держать душу и тело в чистоте, больше двигаться, не переедать.

— А почему излишняя полнота ускоряет процесс старения?

— У полного человека жир-то не только на животе отложен, но и на сердце, других органах, и он не дает им нормально работать. Страдает и головной мозг, потому что сосуды склерозированы, питание ему подается некачественное, зашлакованное. А мозг — это «хозяин», который определяет все жизненные процессы, в том числе и старение.

— С возрастом число недугов растет. Но, говорят, самое вредное для пожилого человека — это очередной врач-консультант, потому что он обязательно ему что-нибудь еще пропишет…

— По статистике, к 60–70 годам у человека развивается до 3–5 хронических заболеваний. А то и больше. Он ходит по врачам. И один специалист не имеет представления о заболевании, которое курирует другой. Выписал таблетку — значит, оказал предметную помощь. Пожилые люди вынуждены одновременно принимать до 10–12 разных лекарств. У всех препаратов есть побочные эффекты, которые могут усилиться при совместном употреблении. Поэтому простой совет: постарайтесь консультироваться по поводу любых новых назначений с одним доктором, которому вы доверяете или который ведет основное заболевание.

Не гоните!

— СЕЙЧАС многие говорят о демографической нагрузке: число пожилых людей и стариков увеличивается намного быстрее, чем молодежи и детей.

— Считается, что к середине XXI века нас будет 10–12 млрд. и из них 30–50% — пожилых людей. Но никакой демографической нагрузки нет. Нужно просто дать возможность пожилому человеку обеспечить самого себя. Разве у нас избыток преподавателей, консультантов, грамотных инженеров или тех же чиновников? Но при этом у нас четко прослеживается возрастная дискриминация. Так, например, работать в государственном учреждении на государственной службе можно только до 60 лет, а фирмы обычно приглашают сотрудников в возрасте до 35 лет. Это нонсенс! Такого нет нигде в мире. Более того, в Англии и США даже законодательно принято, что, если человеку отказано в работе по возрастному принципу, это уголовно наказуемое деяние. Если человек вполне работоспособен в 70 лет и хочет работать, зачем его выдворять с госслужбы? 60–70 лет — это возраст мудрости. Ведь она приходит не когда появляются зубы мудрости, а когда они выпадают.

— То есть вы сторонник увеличения пенсионного возраста?

— Никакого пенсионного возраста не должно быть. Это элементарное нарушение прав человека. Понятие «пенсионный возраст» надо убрать из нашего лексикона. Человек должен иметь право выхода на пенсию, когда захочет, по своему усмотрению. Отработал 10 лет, заработал себе некий пенсионный фонд и не хочет больше трудиться. Ему этих денег достаточно. Но я думаю, что немного найдется людей, желающих в 30 лет уйти на пенсию. Особенно когда заработная плата и отчисления из нее в Пенсионный фонд несправедливо низкие. Кроме того, каждый (по крайней мере, большинство) хочет быть общественно активным, на достойном уровне материально обеспечивать себя и свою семью. Кроме того, когда женщине в 55 лет пишут в пенсионной книжке «пенсия по старости», это тяжелый психологический удар, который резко ускоряет процесс старения. Вон у нас в 55 какие ягодки есть!

Правила долголетия

• Выбросьте из своей души злобу, ненависть, неприязнь. Злые люди долго не живут.

• Принимайте по утрам прохладный или контрастный душ. Это тренирует иммунную систему, учит ее защищаться от простудной и других инфекций.

• Найдите время для прогулок. Исследования доказывают, что головной мозг у тех, кто ходит пешком даже 30 минут в день, работает на 15–20% лучше, чем у тех, которые ограничивают свою физическую активность только легкими гимнастическими движениями.

• После 50 лет ограничьте в своем рационе мясные и высококалорийные продукты, чрезмерно острые, соленые, сладкие. Ешьте простую пищу: фрукты, овощи, каши.

• Напрягайте мозг. Головной мозг — самый ленивый орган. Причем у тех, кто резко бросает интеллектуальную деятельность, он разрушается гораздо быстрее. Читайте, разгадывайте кроссворды, пишите мемуары, составляйте свое генеалогическое дерево. Освойте, наконец, компьютер, если до сих пор его боялись, откройте окно в мировые просторы информационного пространства. В жизни еще столько много нерешенных проблем — найдите среди них посильные для себя. Нужно жить, а не загонять самих себя преждевременно в сферу небытия!

Наука: Наука и техника: Lenta.ru

Ричард Чин (Richard Y. Chin), ученый из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, пришел к выводу, что люди стареют и умирают из-за паразитов. Однако они не воздействуют на человека непосредственно, а влияют на эволюцию живых организмов. Старение — это результат адаптации в борьбе с болезнями. Препринт исследования опубликован в репозитории bioRxiv.

Материалы по теме

00:01 — 27 марта 2017

Замороженная стволовая клетка человека

Почти все теории, старающиеся объяснить причины старения, делятся на два типа. Первые предполагают, что в живых существах действуют генетические или эпигенетические программы, выполнение которых приводит к износу организма и смерти. Теории второго типа считают старение следствием накапливающихся со временем мутаций, сбоев, а также ухудшения «ремонтных» систем в клетках. Большинство эволюционных биологов склоняется именно к этой точке зрения, причем есть специалисты, полагающие, что старение — это адаптация, которая дает видам определенные преимущества.

В 1880 году биолог Август Вейсман предложил гипотезу запрограммированной смерти (феноптоза). Согласно этой гипотезе, с возрастом организмы накапливают мутации, что ослабляет их приспособляемость. Вымирание таких особей позволяет оздоровить популяцию, освободив место молодняку. Эта теория впоследствии была раскритикована рядом ученых. Так, например, геронтолог Томас Кирквуд указывает, что мутанты с испорченной программой старения получили бы преимущество и распространились бы во всей популяции, чего не наблюдается.

Нематода Caenorhabditis elegans

Нематода Caenorhabditis elegans

Широко распространена другая гипотеза, утверждающая, что исправная работа генов организма поддерживается, пока он способен размножаться. После выхода из репродуктивного возраста в генах начинают накапливаться ошибки. Этот механизм старения не запрограммирован, хотя частично обусловлен эволюцией. Естественный отбор позволил исключать нежелательные мутации, возникающие у молодых животных, поскольку это влияло на их репродуктивные возможности. Однако эволюция не увидела никакой выгоды для видов в том, чтобы поддерживать ремонтные системы после того, как истек срок размножения организма.

Тут возникает другой вопрос: чем определяется ограниченность во времени репродуктивных возможностей? Кроме того, у некоторых видов, включая человека, самцы могут оставаться фертильными гораздо дольше (иногда до самой смерти), чем самки, но последние не стареют быстрее мужских особей.

Понимание процесса старения необходимо для исследований в области антивозрастной медицины. Если этот процесс запрограммирован, тогда, повлияв каким-либо образом на организм, можно увеличить продолжительность жизни или даже победить смерть.

Недавно были открыты гены, влияющие на скорость старения. Ген IGFR-1 (инсулиноподобного фактора роста 1) и его гомологи (родственные ДНК-последовательности у других организмов) контролируют темпы старения нематод Caenorhabditis elegans, летучих мышей, собак и даже людей. Показано, что мутации в рецепторе IGFR-1 — daf-2 — увеличивают продолжительность жизни червей на 100 процентов. Эти же мутации обнаружили и в ночницах Брандта — летучих мышах, живущих 20-40 лет, а также у мелких пород собак (15-20 лет), которые вдобавок реже болеют раком.

У людей тоже находили дефекты в генах рецепторов гормонов роста. Причина таких мутаций — наследственное заболевание, синдром Ларона, при котором развивается карликовость. При этом синдроме снижается риск рака и диабета, однако связь с продолжительностью жизни пока не выявлена.

По мнению Чина, в пользу гипотезы программируемого старения говорит и недавняя демонстрация того, что переливание крови от молодых животных старым может обратить вспять некоторые возрастные изменения. Похожий результат наблюдается при пересаживании микрофлоры от старых аквариумных рыбок отряда карпозубообразных молодым особям.

И все же почему организм должен медленно убивать себя? Чин полагает, что причиной могут быть паразиты и инфекционные агенты. Одна из ведущих гипотез возникновения полового размножения также объясняет все борьбой с паразитами.

Поденки во взрослой стадии живут до нескольких дней

Поденки во взрослой стадии живут до нескольких дней

Многие сложные биологические процессы, например рестрикция (разрез цепочки ДНК), адаптивная иммунная система, CRISPR-система представляют собой результат «гонки вооружений» с инфекциями, позволяющий обезвредить чужеродные агенты, в том числе патогенную ДНК. Согласно гипотезе «Черной королевы» (в англоязычной литературе — «Красной королевы»), организмы находятся в постоянной «гонке вооружений» со своими паразитами. Благодаря половому размножению гены в популяции животных перетасовываются, и потомству передаются те, что могут в будущем помочь в борьбе с паразитами. Организмы, размножающиеся бесполым способом, не способны распространить полезные мутации. Их потомство обладает тем же набором генов, а значит, паразиты, выработав адаптацию к защитным механизмам родителя, могут поразить и следующие поколения.

Некоторые специалисты полагают, что старение и последующая смерть уменьшают число особей в популяции, затрудняя передачу инфекционных болезней. Кроме того, поддерживается генетическое разнообразие, очень важное для борьбы с паразитами, которые способны адаптироваться к организмам с определенными генами.

Половое размножение и старение очень тесно связаны. Так, есть животные, которые погибают сразу, как только обзаведутся потомством. Например, лососи после нереста. По одной из гипотез, это результат того, что необходимая для жизни энергия тратится на производство яиц. Однако результаты исследований показали, что в организме рыбы происходят быстрые возрастные изменения, в том числе в центральной нервной системе возникают бляшки, характерные для болезни Альцгеймера, а также наблюдаются признаки атеросклероза. Удаление эндокринных органов препятствовало старению и смерти, хотя лососи продолжали размножаться. То же самое происходит с осьминогами и однолетними растениями.

Лосось

Лосось

Фото: F. Hecker / blickwinkel / Globallookpress.com

Чин полагает, что гипотеза «Черной королевы» может объяснить и старение. В ходе эволюции есть периоды, когда организмы оказываются особенно невосприимчивыми к паразитам. Те получают преимущества между периодами, когда возникают новые штаммы. Быстрое старение помогает виду быстрее найти способ защиты от паразитов.

Чтобы подтвердить свою точку зрения, ученый разработал модель, демонстрирующую динамику популяций паразитов и их хозяев в течение 500 лет (один цикл). Каждая популяция (100 организмов) содержала три фенотипа. Каждый фенотип хозяина был устойчив к одному из трех фенотипов паразита, частично устойчив ко второму и восприимчив к первому в следующем цикле. Число циклов составляло 1000. Чин запускал модель, проверяя динамику популяций, когда старение хозяина занимало 2, 5, 10 и 20 лет.

Каждый организм мог случайно умереть, однако после достижения определенного возраста этот риск увеличивался из-за старения. Умерший организм заменялся другим, который обладал одним из трех фенотипов. Выбор фенотипа зависел от распределения всех трех фенотипов в популяции в предыдущем году. Распределение, в свою очередь, зависело от того, сколько организмов были поражены паразитами, и от заранее установленного коэффициента полового размножения.

Моделирование показало, что чем меньше была продолжительность жизни, тем быстрее организмы становились невосприимчивыми к паразитам. По мнению биолога, это говорит о том, что старение представляет собой адаптивный механизм против инфекций.

Отправить ответ

avatar
  Подписаться  
Уведомление о