Оссифицирующая прогрессирующая фибродисплазия фото: Каменные люди: фибродисплазия — история болезни – Фибродисплазия — Википедия

Содержание

Каменные люди: фибродисплазия — история болезни

Мы также смогли отделить миозит травматический от прогрессирующего. Механизм развития в целом тот же, но если в одном случае источник — травма и выброс белков в одном месте, то в другом случае — генетическое отклонение, которое повторяет процесс по всему телу. Миозит в начале 1970-х был переименован ныне покойным доктором Виктором МакКусиком из медицинской школы при Университете Джона Хопкинса в fibrodysplasia ossificans progressiva. Проще говоря, миозит заменили фибродисплазией, так как костенеют не только мышечные ткани, но и связки, и сухожилия. Фибродисплазия — генетическое и негенетическое заболевание одновременно. Оно может передаваться потомству и вызывается случайной мутацией одного из наших генов при зачатии.

30 октября 1995 года Гарри Истлэк — самый известный пациент, страдающий фибродисплазией — прибыл на симпозиум в Филадельфию. На встречу с ним приехали 43 семьи, так или иначе соприкоснувшиеся с этим заболеванием. Помимо них здесь собрались десятки врачей ортопедов, генетиков и молекулярных биологов. К сожалению, сам Гарри, не смотря на свою значимость, особой активности проявить уже не мог. Гарри умер за 22 года до этих событий не дожив несколько дней до своего 40-летия, и теперь покоится в стеклянном гробу, выставляемом на показ на научных конференциях.

Давайте посмотрим на симптомы Гарри поближе. Если мы сейчас взглянем на его скелет, то первое, что должно броситься нам в глаза, это то, что он ближе к статуе, изваянию, но не тем скелетам, что мы привыкли видеть. Его кости не нуждаются в опоре, между ними нет проволоки или скоб. Он стоит опираясь на свои две ноги. На самом деле у Гарри два скелета: нормотопический — присущий нам с рождения, сформированный на стадии эмбриона, и гетеротропический — тот, который вырос у Гарри за годы его жизни. Широкие ленты, пластины и наросты окутывают те формы костей, которые мы привыкли видеть, превращая знакомые анатомические силуэты в странную замершую форму. Дополнительные слои соединяют каждую его кость, они наслаиваются на лицо и череп, сковывают пальцы, плечи, ребра… Что же с ним произошло?

Гарри Истлэк рядом с Кэрол Орзел:

Фибродисплазия — Википедия

Фибродисплазия оссифицирующая прогрессирующая или ФОП (от лат. fibrō «волокно» + dis «расстройство, нарушение» + др.-греч. πλάσις «строение, структура»; лат. os, ossis «кость» + facio «делать» = «окостенение») — «мягкая соединительная ткань, которая прогрессивно превращается в кость». Очень редкое и тяжёлое по своему течению генетическое заболевание, при котором мышцы, сухожилия и связки постепенно превращаются в кости. Процесс прогрессирует с годами, начинаясь обычно в пределах десятилетнего возраста у детей с мутацией определенного гена. Самые ранние зарегистрированные случаи относятся ко времени XVII и XVIII столетий. В 1692 французский врач Гай Пэтин встретился с пациентом, который имел ФОП и упоминал встречу в своих письмах. В 1736, британец врач Джон Фрек описал подробно подростка, диагноз которого включал набухания по всей спине.

Болезнь стала известной как миозит оссифицирующий прогрессирующий, что означает «превращение мышцы прогрессивно в кость». Название было официально изменено на фибродисплазию оссифицирующую прогрессирующую в 1970-х доктором Виктором Маккьюзиком из Школы медицины Университета имени Джонса Хопкинса, которого считают отцом современной медицинской генетики, в качестве обоснования он привел то что другие мягкие (или волокнистые — fibro) ткани в дополнение к мышцам (например, сухожилия и связки) могут быть затронуты окостенением.

Также заболевание относится к врожденной наследственной патологии с аутосомно — доминантным типом наследования. Оно характеризуется неуклонно прогрессирующим течением, приводит к значительным нарушениям функционального состояния опорно-двигательного аппарата, глубокой инвалидизации больных и преждевременной их смерти, причем преимущественно в детском и молодом возрасте. Основу фибродисплазии составляет формирование воспалительных процессов в сухожилиях, связках, фасциях, апоневрозах и мышцах, что в конечном итоге приводит к их кальцификации и окостенению. Болезнь ещё называют «Болезнь второго скелета», так как там, где в организме должны происходить штатные противовоспалительные процессы, начинается рост кости. У болезни нет расовой, половой, географической предрасположенности. Чаще всего болезнь возникает как результат спонтанной новой мутации.

Лучшими в мире специалистами по этой болезни коллегами считаются сотрудники Лаборатории Маккея при Пенсильванском Федеральном Университете под руководством Доктора Медицины Фредерика Каплана Kaplan, Frederick[2]. Это единственная в мире научная лаборатория, занимающаяся именно Фибродисплазией.

В России генетическую диагностику по этому заболеванию проводят в медико-генетическом научном центре РАМН в Москве, ул. Москворечье д. 1

[3] Терапевтическое лечение в Москве проводят в НИИ Ревматологии проф. Никишина И.П. и в ММА им. Сеченова проф. Голованова Н.Ю.[1] В Иркутске — в Иркутском государственном медицинском университете д.м.н. Калягин А.Н.[2], в Казани — в Казанской Государственной Медицинской Академии д.м.н. Мальцев С.В.[3] (недоступная ссылка)

Дети, рожденные с фибродисплазией, отличаются характерной патологией большого пальца ноги — одна или несколько фаланг пальца искривлены вовнутрь и иногда в нем не хватает сустава. Этот палец и дает 95-процентную вероятность диагностирования заболевания у ребенка. Также болезнь характеризуется обострениями, как правило, без видимых причин. Обострения бывают нескольких видов, самое распространенное — появление под кожей ребенка уплотнений размером от одного до десяти сантиметров неопределимого характера, на шее, спине, предплечьях в возрасте до 10 лет, в любом другом месте в более старшем возрасте. Одним из признаков является отек мягких тканей головы, как при незначительном повреждении (ушиб, укус насекомого, царапина), так и при сильных травмах. Отек не спадает до месяца, не реагирует ни на какую медикаментозную терапию. На месте уплотнений могут возникать оссификации, которые не нуждаются ни в каком лечении и не поддаются никаким препаратам. Болезнь часто путают с раком и другими заболеваниями, подобные затвердения пытаются удалять, что приводит к ещё более бурному росту «лишних» костей, и является основной причиной инвалидизации страдающих этим заболеванием на данный момент.

Исследования на всех уровнях предполагают участие и реакцию иммунной системы в ФОП. Присутствие макрофагов, лимфоцитов и тучных клеток на ранних стадиях ФОП. Макрофаги и лимфоциты в пораженной болезнью мускулатуре, обострения после вирусной инфекции, спонтанность наступления обострений, и чувствительность ранних обострений к кортикостероидам, убеждают нас в причастности иммунной системы в патогенезе нарушений в ФОП. ФОП характеризуется лентовидными, пластиноподобными, прослоечными кальцификациями и заменяет скелетные мускулы и соединительные ткани через процесс внутрихрящевого окостенения, что приводит к опоясывающему конкретный регион окостенению и постоянной неподвижности. ФОП типично начинается в шейном отделе, мышцах спины, около позвоночника, на голове, в плечевых суставах и соседствующих областях, позже болезнь опускается в брюшной, бедренный отдел и отдалённые от центра области. Несколько скелетных мускулов включая диафрагму, язык, и около-глазные мускулы не могут быть затронуты ФОП. Сердечная мускулатура и гладкая мускулатура так же никогда не затрагивается болезнью. Формирование кости в ФОП является эпизодическим, но последствия этого всеобъемлющи.

Вспышки ФОП являются спорадическими и непредсказуемыми, и есть огромная разница в каждом индивидуальном проявлении. Несколько базовых научных исследований подтвердили невозможность предсказать начало, силу, последствия и продолжительность обострения ФОП, хотя особенности анатомических патологий уже были описаны. Редкость ФОП и её непредсказуемая природа делает чрезвычайно трудным оценку эффективности любого терапевтического вмешательства, факт, признанный 1918 году врачом Джулиус Розенстирн :

«Болезнь развивается со всеми видами средств и альтернатив дефектного метаболизма; каждое отдельное терапевтическое вмешательство с более или менее отмеченным успехом, наблюдаемым исключительно его оригинальным автором, в будущем раскритиковывается любым последователем. Во многих случаях, признаки болезни исчезают часто спонтанно, таким образом, терапевтический эффект (любого лечения) не может быть полностью подтвержден своей эффективностью.»

[источник не указан 2311 дней]Джулиус Розенстирн

В настоящее время не существует никаких доказанных эффективных методов профилактики или лечения ФОП. С открытием гена ФОП стало возможным понимание патогенеза заболевания. Перспективной является непосредственная работа с геномом, но в настоящее время данные методы лечения находятся лишь на стадии предварительных лабораторных исследований и не применяются в клинической практике.

Генетический аспект и будущее лечение[править | править код]

В 2006 году исследовательская группа из Университета штата Пенсильвания открыла ген, мутация в котором приводит к этому заболеванию. Чтобы идентифицировать хромосомное местоположение для гена ФОП, консервативной связки всего генома, анализ проводился с помощью наблюдения за пятью семьями с самыми однозначными особенностями ФОП. Этот подход идентифицировал связку ФОП к хромосоме 2q23-24.

Генотерапия: В настоящее время идет работа над генными блокаторами мутации в гене ACVR1/ALK2.В декабре 2012 продолжаются опыты по лечению гетеротопической оссификации лабораторным мышам. Препарат показал свою действенность как в генетически обусловленной так и в посттравматической оссификации. Золотой стандарт для всех исследований нового препарата — тройной слепой перекрестный метод с применением плацебо, но такие исследования будет достаточно трудно провести при ФОП, ввиду малого количества пациентов с болезнью в уже развитой стадии, неоднозначным патогенезом болезни, а также большой разницей в проявлениях обострений у пациентов. Ввиду того, что фибродисплазия является чрезвычайно редким заболеванием, с разной тяжестью проявлений, экспериментальным методам лечения предстоит пройти серьёзную оценку на предмет дозировки и продолжительности курса.

14 июля 2014 года начата фаза 2 клинических исследований на людях препарата «Паловаротен»[4]. Исследования проводятся в Сан-Франциско, Филадельфии и Париже.

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия | Антелава О.А., Никишина И.П., Гусева И.А., Мякоткин В.А., Хелковская-Сергеева А.Н., Насонов Е.Л., Раденска-Лоповок С.Г.

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (ПОФ) (от лат. fibro – волокно, dis – расстройство, нарушение, plasis – строение, структура и os, ossis – кость, facio – делать, окостенение) – редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся прогрессирующим гетеротопическим истинным окостенением мягких тканей скелета (соединительнотканных прослоек в толще мышц, фасций, апоневрозов, сухожилий) и ассоциирующееся с множественными врожденными скелетными аномалиями. В МКБ-10 ПОФ представлена отдельной рубрикой – M 61.1.

ПОФ – это редкая нозологическая форма, характеризующаяся рецидивирующими болезненными эпизодами припухлости мягких тканей, ведущими к гетеротопической оссификации через стадию эндохондрального процесса, т. е. превращением соединительной ткани межмышечных прослоек, сухожилий и связочного аппарата в костную ткань [1, 2].

В литературе это заболевание можно встретить под названиями: параоссальная гетеротопическая оссификация, болезнь Мюнхмайера, «болезнь второго скелета», опухоль Стернера [3, 4]. Наиболее часто употреблявшееся ранее название – «оссифицирующий миозит» («превращение мышцы в кость») в настоящее время считается некорректным, поскольку не вполне отражает патогенетические и патоморфологические основы болезни. Общепризнанным научным термином, обозначающий данную патологию, является термин «прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия», что указывает на вовлечение в процесс окостенения соединительнотканных структур вследствие особого характера воспалительных процессов в сухожилиях, связках, фасциях, апоневрозах и мышцах, заканчивающихся окостенением. Расовой, половой и географической предрасположенности к ПОФ не обнаружено [5].

Интерес к этому заболеванию существует с давних времен. Первое упоминание о ПОФ относится к 1648 г., когда Patin описал «окостеневшую» пациентку [6]. В 1996 г. R. Smith et al. проанализировали клиническую картину ПОФ у 28 больных, которых они наблюдали в течение 24 лет. При этом оссификация скелетных мышц начиналась в первые месяцы или годы от рождения с мышц шеи, верхних отделов спины, мышц, окружающих крупные суставы, с последующим распространением на бедра, плечи; поражались также и жевательные мышцы. Примечательно, что скорость прогрессирования болезни и выраженность ограничения движений не зависели от возраста дебюта болезни [7].

Гистопатология пораженных тканей при ПОФ хорошо описана в литературе [8–12]. Исследование тканей ранних проявлений ПОФ говорит об интенсивной мононуклеарной и периваскулярной инфильтрации моноцитов, макрофагов, мастоцитов, T- и B-клеток. Их точная роль в эволюции обострений ПОФ неизвестна, хотя установлено, что любое локальное воспаление независимо от причины его возникновения может спровоцировать активизацию болезни.

Последующая миграция одноядерных воспалительных клеток в пораженную мышечную ткань предшествует масштабной гибели скелетных мышц – процессу, после которого происходит формирование гетеротопического эндохондрального зачатка. За скоротечной воспалительной стадией следует период интенсивной фибробластной пролиферации, сопровождаемой мощным ангиогенезом. Фибробластическое поражение на раннем этапе в отношении гистологии неотличимо от агрессивного ювенильного фиброматоза, но по мере созревания ткани фиброзная ткань проходит через фазу бессосудистого уплотнения до состояния хряща, а затем наступает этап реваскуляризации с остеогенезом и характерным процессом эндохондральной оссификации.

Все стадии гистологического развития активных патологий указывают на то, что различные участки пораженного участка ПОФ проходят полный процесс эндохондральной оссификации с разной скоростью. Примечательно, что образующаяся в результате новая гетеротопическая кость гистологически выглядит как нормальная сформировавшаяся кость и часто содержит включения костного мозга. Мастоциты обнаруживаются на всех этапах формирования тканей при поражении ПОФ, и их количество значительно выше, чем в обычных скелетных мышцах или мышечных тканях больного вне зоны поражения ПОФ. При поражениях ПОФ на этапе фибробластной пролиферации количество мастоцитов многократно превышает показатель, свойственный любой другой форме воспалительной миопатии [13].

При том, что процесс гетеротопного костеобразования в некоторых отношениях схож с формированием костей скелета при эмбриональном развитии или постнатальном заживлении переломов, важнейшим отличием является отсутствие воспалительного компонента при первичном скелетообразовании. Впрочем, возможно, эти различия вполне условны и объясняются недостаточным объемом накопленных данных о морфологии ПОФ на различных стадиях болезни и малой перспективностью их дополнения, поскольку проведение биопсии пораженных (и даже клинически непораженных) тканей, проведение любого, даже малотравматичного хирургического вмешательства сопряжено с исключительно высоким риском образования новых очагов и быстрого прогрессирования болезни. Хотя процесс гетеротропического  костеобразования в некоторых отношениях схож с формированием костей скелета при эмбриональном развитии и послеродовом заживлении переломов, важнейшим отличием является отсутствие воспалительного компонента при первичном скелетообразовании.

Генетика ПОФ и семейные исследования. Семейная ПОФ – чрезвычайно редкое заболевание в популяции и имеет аутосомно-доминантный тип наследования с полной пенетрантностью [14]. Хотя большинство зарегистрированных случаев заболевания являются спорадическими (единичными в семье), в литературе описаны семьи, в которых поражены родитель – потомок/потомки: братья, сестры, в т. ч. близнецы. Представляет интерес наблюдение J.M. Connor et al. [15], описавших семью, где ПОФ была диагностирована в 3-х поколениях у 5 лиц. В 1-м поколении пораженным был мужчина, который имел 2-х больных дочерей и 2-х больных внучек. Примечательна выраженная фенотипическая изменчивость тяжести течения заболевания в этой семье. Так, мужчина имел асимптоматическое течение до момента травмы, после которой у него развилась тугоподвижность шеи, спины, конечностей и нижней челюсти. Однако в 70 лет он передвигался, используя трость, и умер в возрасте 72 лет от инфаркта миокарда. Диагноз ПОФ ему был поставлен на основании наличия врожденной деформации большого пальца стопы и рентгенологического обследования, выявившего генерализованный анкилоз позвоночника, множественные зоны оссификации мягких тканей. Одна из его дочерей также не имела признаков заболевания до 22 лет, когда после экстракции зуба с последующим протезированием у нее развилась тугоподвижность челюсти. Ее сестра в возрасте 15 лет отметила спонтанную припухлость левой голени, когда на основании биопсии была диагностирована фибросаркома. Однако дальнейшее течение болезни (характерные болезненные припухлости и прогрессирующее ограничение объема движений) свидетельствовало в пользу ПОФ. Летальный исход наступил в 28 лет от пневмонии в состоянии полной обездвиженности. Также имели ПОФ 2 внучки больного от старшей дочери.

F.S. Kaplan et al. [16] представили данные о передаче ПОФ от пораженного отца 2-м дочерям и сыну. Так, 27-летний мужчина (от брака клинически здоровых родителей, 3-й сын в семье, 2 брата здоровы), имеющий характерную микродактилию большого пальца, заболел в 2 года после травмы. Клинически наблюдалось появление болезненных узлов в области шеи с последующей генерализацией процесса и эктопической оссификацией, прогрессированием болезни и формированием значительного двигательного дефицита. Рентгенологически определялись укорочение и расширение шеек бедренных костей. У 3-х его потомков также присутствовала врожденная микродактилия больших пальцев с дальнейшим развитием типичной картины ПОФ, при этом у одного из его сыновей первые оссификаты четырехглавой мышцы бедра появилась в 2-месячном возрасте после в/м инъекции, у 2-х других детей – в 3-летнем возрасте.

Как свидетельствуют и другие литературные наблюдения [17], авторами часто описывается фенотипическая гетерогенность ПОФ: характер послеродовой гетеротопической оссификации отличается в зависимости от анамнеза, случаев травматизации мягких тканей и заболеваемости вирусными болезнями. По мнению N. Hebela et al. [18], формирование фенотипа заболевания в период пренатального развития определяется генетическими факторами, в то время как сопутствующие (средовые) факторы влияют на послеродовой ход гетеротопической оссификации.

Молекулярная генетика. Е.М. Shore et al. [19] провели полногеномный анализ сцепления на материале 5 семей с ПОФ и выявили сцепление заболевания с регионом 23–24 хромосомы 2 (2q 23-q24), в котором картируется ген ACVR1 (Activine A Rreceptor, type I) (альтернативное название ACK2 – Activine Receptor-like Kinase 2). Секвенирование всех белок-кодирующих экзонов и экзон-интронных областей позволило ученым выявить гетерозиготную мутацию R(206)H (замена аминокислоты аргинин на гистидин в позиции 206) у всех пораженных ПОФ членов 5 семей, а также 32 больных со спорадическим ПОФ. Исследование молекулярно-генетических основ ПОФ в различных популяциях позволило установить, что заболевание тесно сцеплено главным образом с гетерозиготной мутацией de novo R(206)H при спорадической ПОФ [20–22]. Также обнаружена гетерозиготная миссенс-мутация de novo G(356)D в этом же гене [23].

Исследования показали, что во всех случаях спорадических и семейно-наследственных заболеваний у пациентов с классической клинической картиной ПОФ выявлена мутация R(206)H в гене ACVR1/ALK [24–26]. Данный ген кодирует рецептор ACVR1, относящийся к семейству BMP (bone morphogenetic protein)-рецепторов. BMP – регуляторный белок, участвующий в процессе эмбрионального формирования и постнатального восстановления костей скелета (индуцирует развитие мезодермы, формирование костной ткани, зубов, костеобразование и репарацию переломов) [27]. Преобразование сигналов ВМР происходит через рецепторы типа 1: BMPR1А, BMPR1B и ACVR1/ALK2 [28].

A.B. Shafrits et al. [29] обнаружили повышенные уровни белка BMP4 и его экспрессии (мРНК) в лимфобластоидных клетках у 26 из 32 больных с ПОФ и у 1 из 12 здоровых лиц (р<0,001). Авторами выявлены эти изменения также у больного мужчины и 3-х его детей, страдающих ПОФ, в то время как среди его здоровых потомков такой закономерности не выявлено.

Кроме того, естественным эндогенным фактором, ингибирующим экспрессию гена BMP, является Noggin-протеин, синтез которого кодирует ген NOG. Мутации в гене NOG были выявлены у больных с проксимальным симфалангизмом, фенотипически схожим с дефектами пальцев при ПОФ. Исходя из этого G. Lucotte et al. [30], исследуя последовательность пар оснований (секвенирование) гена NOG, выявили у больного ПОФ наличие гетерозиготной делеции (утраты) 42 пар оснований в белок-кодирующем сегменте этого гена. Предположено, что такой ген может кодировать синтез укороченного белка, который будет неэффективно ингибировать экспрессию ВМР, а он в свою очередь будет суперэкспрессирован.

Представляет интерес гипотеза механизма обострения на фоне травматизации, основанная на результатах исследования мастоцитов. Так, травма у больного ПОФ провоцирует миграцию макрофагов, мастоцитов и лимфоцитов в нормальные скелетные мышцы. Медиаторы, выделяемые мастоцитами, в свою очередь стимулируют развитие воспалительного отека, фиброза и ангиогенеза, который усиливается, находясь в авангарде патологических изменений, связанных с ПОФ. Реактивно активизированные фибробласты мышечной ткани продуцируют протеины, вызывая дальнейшее распространение мастоцитов и самоподдерживающееся нарастание процесса, известного под названием обострения ПОФ. В норме трансформирующий фактор роста-β, выделяемый мастоцитами и клетками-предшественниками соединительной ткани, ограничивает процесс привлечения и миграции иммунных клеток, а значит, размер и степень распространения поражения тканей, в то время как эндогенная сверхактивность ACVR1/ALK2 направляет этот процесс в сторону оссификации [31].

Недавние исследования больных (n=254) с различными поражениями мягких тканей [32] позволяют обсуждать роль DMP-1 (Dentine matrix protein 1) как маркера остеогенных доброкачественных и злокачественных опухолей и опухолеподобных поражений, когда наблюдаются формирование костной ткани и минерализация матрицы. Так, DMP-1 определялся практически во всех случаях оссификаций, фиброзно-костных опухолей, в плотной коллагеновой соединительной ткани при ее патологической минерализации, а также в случаях кальциноза мягких тканей при дерматомиозите, кальцинозе сухожилий, в областях фокусной оссификации и кальцификации при синовиальной саркоме и других опухолях мягких тканей. Авторы отмечают целесообразность изучения DMP-1 как с дифференциально-диагностической целью между вне­скелетными остеосаркомами и другими видами сарком, так и при гетеротопической оссификации/минерализации мягких тканей, в т. ч. при ПОФ.

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия

ПОФ дебютирует, как правило, в детском возрасте и носит прогрессирующий характер. Нередко заболевание манифестирует повышением температуры тела и появлением болезненных уплотнений и припухлости в мышцах на спине, области шеи с последующими их кальцификацией и оссификацией, ограничивающими движения, вплоть до обездвиженности и превращения людей в «живые статуи». Гетеротопическая оссификация происходит в направлении от оси к периферии: от головы к конечностям, от проксимальных отделов к дистальным. К зонам ранней локализации гетеротопической оссификации относятся: шея, позвоночник, плечевой пояс и жевательные мышцы. Образование этих инфильтратов может провоцироваться ушибами, оперативными вмешательствами [33], в/м и подкожными инъекциями, в т. ч. при выполнении плановых вакцинаций, однако патологические изменения могут возникать и без видимых причин [34]. В то же время обострение заболевания может быть спровоцировано не только травмами, но и гриппоподобными вирусными заболеваниями [35] либо возникать спонтанно.

Прогрессирующее течение ПОФ с увеличением зон оссификации ведет к тяжелым осложнениям, включая кривошею с вовлечением musculus sternoclaidomastoideus, деформации верхней половины грудной клетки, сколиоз и тугоподвижность суставов, нарушение жевания и даже резкое ограничение открытия рта, серьезно затрудняющее процесс приема пищи. Тяжелое поражение жевательной мускулатуры часто провоцируется стоматологическими манипуляциями, особенно выполнением инъекций анестетиков.

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия

Продолжительность жизни больных различна. Значительная часть больных умирает до 20 лет. В качестве наиболее частой причины летального исхода выступает легочная инфекция на фоне гиповентиляции вследствие поражения межреберных мышц. Описаны случаи смертельного исхода вследствие алиментарного истощения, обусловленного окостенением жевательной и глотательной мускулатуры.

Диагностика ПОФ в дебюте болезни, как правило, бывает ошибочна. Наиболее часто заболевание диагностируется только после развития эктопической оссификации, которая наступает в возрастном диапазоне от 0 до 14 лет (в среднем после 2,7 года от начала заболевания). Однако при достаточной осведомленности врача диагностика ПОФ не вызывает трудностей. Уже в первые дни жизни обращают на себя внимание врожденные скелетные аномалии: микро- или клинодактилия первых пальцев кистей и/или стоп (рис. 1 а–е), адактилия первых пальцев стоп. В дальнейшем формируется характерная поза больного, обусловленная формированием кривошеи и оссификацией скелета (рис. 2 а, б). Выявляются также анкилоз первых межфаланговых суставов (95%), реже – глухота, облысение волосистой части головы, слабовыраженная задержка психического развития [36].

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия

Анамнестические данные (болезненные уплотнения с характерной локализацией в дебюте болезни) также способствуют ранней правильной диагностике. Рентгенографическая картина, описанная F.S. Kaplan (рис. 3) [37], включает характерные для данного заболевания изменения: сращение (monophalangism) первых фаланг стоп и их вальгусную деформацию (рис. 3 а, б), синостоз шейных позвонков (рис. 3 в, рис. 4 а, б), укорочение и расширение шеек плечевых и бедренных костей (рис. 3 г), остеохондромы проксимальных отделов большеберцовых костей (рис. 3 д), дисплазию метафизов, синостозы реберно-позвоночных сочленений, экзостозы позвоночника и метафизов длинных костей. Результаты биохимических исследований минерального обмена костной ткани обычно находятся в пределах нормы, хотя активность щелочной фосфатазы и СОЭ могут быть несколько повышены, преимущественно в периоды обострения болезни. Уровень повышения основного фактора роста фибробласта в моче может повышаться в период обострений, совпадающих по времени с костно-ангиогенной фазой раннего этапа фибропролиферации.

В круг дифференциального диагноза обычно включаются как доброкачественные, так и злокачественные новообразования костей и мягких тканей, чаше всего – фибросаркома, имеющая некоторые сходные морфологические черты, приводящие в заблуждение: разрастание молодой, богатой клеточными элементами соединительной ткани с единичными мышечными волокнами, наличие крупных, уродливых фибробластов с гиперхромными ядрами, зернистой цитоплазмой. При ПОФ обнаруживаются частично обызвествленные костные балки, обычно расположенные на периферии узла и имеющие остеоидное строение. Случаи подобных диагностических ошибок описаны в литературе и встречались в нашей практике. Так, с 2003 г. специалистами детского отделения Института ревматологии наблюдается пациентка, которой диагноз ПОФ был установлен в возрасте 9 лет после длительного периода безуспешного лечения у онкологов с ошибочно диагностированной рабдомиосаркомой, по поводу чего девочка получила 11 сеансов химиотерапии и 7 сеансов лучевой терапии. Гистологические препараты были пересмотрены нашими морфологами, и с учетом анализа анамнеза и клинической картины диагноз был изменен на ПОФ. В последующем этот диагноз был подтвержден и результатами молекулярно-генетического исследования. Примечательно, что на момент установки диагноза и в последующие 8  лет лучевыми методами исследования не выявлялось наличие эктопических оссификатов, несмотря на наличие типичных клинических проявлений «деревянистой» плотности уплотнений подкожных тканей шеи, плечевого пояса и спины. Первые очаги оссификатов были выявлены в возрасте 17–18 лет, что наглядно демонстрирует рисунок 5.

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия

Убедительных данных об эффективности какой-либо терапии, в т. ч. глюкокортикоидами, применение которых обсуждается в период обострения [38], не существует. В прошлом широко использовалась этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) [39], образующая комплексные соединения с катионами и ионами кальция, однако ее применение при ПОФ не позволяет достичь желаемых результатов.

Применение бисфосфонатов рассматривается как возможное средство лечения ПОФ и других заболеваний с сопутствующей гетеротопической оссификацией [40]. Первый из них – этидронат, который при введении в больших дозах оказывает мощное ингибирующее действие на процесс минерализации вновь образующихся хрящей и протеинов. Однако, к сожалению, высокие дозы введенного в/в препарата приводили к остеомаляции не только гетеротопических оссификаций, но и всей скелетной структуры организма, что ограничило возможность использования подобной схемы лечения. Применение бисфосфонатов перорально остается распространенным в терапевтической практике, описано применение памидроновой, золедроновой и алендроновой кислот.

Обсуждается применение миорелаксантов для уменьшения вторичного спастического мышечного напряжения и купирования боли [41] и кроормолина – стабилизатора мастоцитов, роль которых в патогенезе болезни обсуждается [42].

Как известно, провоспалительные простагландины являются мощными молекулярными ко-стимуляторами оссификации, что позволяет рассматривать роль селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 в симптоматическом лечении ПОФ [43, 44]. Так, снижение уровня провоспалительных простагландинов у животных резко повышает порог запуска процесса гетеротопической оссификации, усложняя условия ее формирования, а их уровень в моче больных ПОФ резко повышен, особенно в периоды обострения болезни [45]. Следовательно, снижение их уровня позволит повысить порог формирования гетеротопической оссификации даже в присутствии хаотично активных ACVR1/ALK2 [46].

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия

Генетические исследования стали важной вехой на пути понимания механизма болезни и поиска терапевтической мишени в сигнальной системе ВМР, разработки ее ингибиторов, функционирующих через посредство ACVR1/ALK2. Так, проводятся экспериментальные работы по изучению блокаторов мутации в гене ACVR1/ALK2 и эффективности ретиноевой кислоты при гетеротопической оссификации (как генетически обусловленной, так и посттравматической) [47].

Несмотря на довольно пессимистические прогнозы, некоторые пациенты при самоотверженной поддержке и уходе близких доживают до весьма зрелого возраста, о чем свидетельствует следующее клиническое наблюдение.

Клинический пример

Под нашим наблюдением находится больной Т., 1967 г. р.

Диагноз: ПОФ, генерализованная гетеротопическая оссификация. Артериальная гипертензия. Инвалид 1-й группы с 1999 г.

Отец, мать, родная сестра и племянник – клинически (фенотипически) здоровы. Члены семьи неоднократно переносили оперативные вмешательства различного объема и степени тяжести, отец занимался спортом, при этом клинических признаков ПОФ не развивалось.

При осмотре обращало на себя внимание некоторое укорочение первых пальцев стоп у отца (более выраженных, чем непосредственно у больного), однако, со слов родственников, все члены семьи со стороны отца также здоровы.

Диагноз ПОФ был поставлен в дошкольном возрасте на основании клинической картины и анамнестических данных больного.

Течение болезни – классическое для ПОФ: очаги инфильтрации в области шеи, на спине с последующей оссификацией. В детском возрасте больной посещал школу, стараясь «превозмочь» болезнь, активно занимался спортом (!). Тем не менее болезнь неуклонно прогрессировала, зоны оссификации увеличивались, инвалидизация возрастала, самообслуживание становилось все более затруднительным.

С 18-летнего возраста и в течение последующих 5 лет – ежегодные госпитализации по месту жительства, проводилась терапия ЭДТА (в/в, капельно) № 15 – без видимого эффекта; получал этидроновую кислоту, с 2005 г. – алендроновую кислоту.

В настоящее время (2015 г.) пациенту 47 лет, он полностью обездвижен и нуждается в постоянном уходе. Положение вынужденное, неестественное: кривошея, контрактуры локтевых, тазобедренных и коленных суставов, фиксация их в состоянии неполного разгибания. Некоторую подвижность сохраняют только пальцы кистей (рис. 6), благодаря чему больной может читать и работать за компьютером в положении стоя. Для подъема пациента с кровати необходимо участие нескольких человек, поскольку из-за генерализованной оссифицикации активное движение практически невозможно (рис. 7).

Питание затруднено – в связи с оссификацией жевательных мышц ротовая щель открывается не более чем на 2–3 мм, поэтому кормление проводится при помощи специальных приспособлений, однако аппетит не нарушен.

Сегодня прогрессирование болезни продолжается, происходят обострения как в весенне-осенний период, так и на фоне простудных заболеваний – появляются болезненные припухлости и гиперемия различных локализаций, сопровождающиеся субфебрилитетом.

Пациент обладает высоким интеллектом, в 21 год окончил авиационный колледж (дальнейшая учеба была невозможна из-за нарастания инвалидизации), принимал участие в образовании племянника и помогал в подготовке его дипломной работы в университете.

Рентгенологическое обследование больного уже в 2005 г. было невозможно из-за вынужденного фиксированного положения туловища. В анализах отклонений от нормы не отмечается: гемоглобин – 141 г/л, лейкоциты – 8,2х109, эритроциты – 5,4х1012, СОЭ – 5 мм/ч, глюкоза – 5,1, протромбиновый индекс – 100%. ЭКГ: ритм синусовый, горизонтальное положение электрической оси сердца, обменные изменения задней стенки левого желудочка.

В настоящее время получает гипотензивную терапию: гидрохлоротиазид+лозартан 50 мг/сут, с 2005 г. – алендроновую кислоту 70 мг/нед., в период обострения – нестероидные противовоспалительные препараты и троксерутин (местно).

Таким образом, ПОФ остается одним из тяжелых, неуклонно прогрессирующих заболеваний, требующих как поиска новых терапевтических возможностей, так и осведомленности (ранняя диагностика) и правильной врачебной тактики во избежание попыток хирургической коррекции или взятия биоптатов и предотвращения ятрогенных поражений, а также оптимизации оставшихся функциональных возможностей больного.

фото, причины, симптомы, диагностика, лечение

Фибродисплазия относится к редчайшему заболеванию, которое возникает в результате мутации определенного гена. На сегодняшний день в мире зарегистрировано 600 человек, страдающих от него. Патология характеризуется окостенением мышц, связок, сухожилий. Сначала поражается позвоночник, далее страдают другие кости организма.

Характеристика заболевания

Оссифицирующая фибродисплазия (ФОП) по МКБ 10 имеет номер М61.1, возникает из-за генетических мутаций, в результате видоизменения гена ACVR1. Известны случаи, когда поражаются несколько членов семьи, которые находятся в кровном родстве, братья и сестры. Встречается передача заболевания от одного поколения к другому, от отцов к детям.

Данная патология носит название болезни «второго скелета». Прогрессирующую фибродисплазию провоцируют воспалительные процессы мышц, сухожилий, связок, мягких тканей, по истечении времени приводя к окостенению.

Оссфицирующая фибродисплазия – внешние проявления патологииОссфицирующая фибродисплазия – внешние проявления патологии

Оссфицирующая фибродисплазия – внешние проявления патологии

Не следует путать данное заболевание с фиброзной дисплазией, при котором происходит замещение здоровой ткани кости на включение костной трабекулы. Фиброзная дисплазия относится к разряду опухолевых состояний, но не является раковой опухолью. Часто происходит перерождение в доброкачественное новообразование, онкология встречается редко.

Интересно!

У пациентов любой ушиб, небольшая ранка не вылечивается, на месте повреждения происходит образование костной ткани.

У новорожденного почти полностью определяется наличие заболевания, от которого одинаково страдают и девочки, и мальчики. Оно обнаруживается загнутым внутрь большим пальцем ноги и отсутствием сустава. Патология проявляется в первые 10 лет жизни больного, характеризуется внезапностью. Нижние конечности страдают в последнюю очередь.

Насколько быстро будет развиваться болезнь установить невозможно. Так как это зависит от количества полученных травм и перенесенных оперативных вмешательств.

Бывают случаи, когда врачи путают оссифицирующую фибродисплазию с онкологией, которая приводит к формированию костных образований. После их удаления происходит резкое усугубление ситуации и ускоренное развитие патологии.

Как развивается

Оссифицирующая фибродисплазия развивается по стадиям:

  • На первой стадии образуется небольшой воспалительный очаг;
  • На второй стадии патология начинает прогрессировать, воспаление вовлекается в ткани, расположенные около воспаленного места;
  • На третьей стадии образуются бессосудистые уплотнения;
  • Далее формируется хрящеобразование;
  • Завершающей стадией является окостенение.

Причины

Оссифицирующая фибродисплазия начинает свое формирование еще в период внутриутробного развития, в результате изменения гена, расположенного во второй хромосоме. Из-за чего происходит мутация формы белка, отвечающего за развитие костной ткани.

На заметку!

Гетеротопические фибродисплазийные очаги обычно формируются в местах повреждения мягкой ткани, ожогов, укусов насекомых, порезов, ушибов. В данной области обнаруживается много лейкоцитов, являющихся фактором иммунного, воспалительного процесса.

Имеются пациенты, которые являются носителями гена, и при определенных обстоятельствах заболевание начинает прогрессировать. На скорость его проникновения оказывает воздействие активность гена. К провоцирующим факторам относятся:

  • Хирургические вмешательства;
  • Вакцинирование;
  • Травмирование кожного покрова;
  • Вирусная инфекция
Причины оссфицирующей фибродисплазииПричины оссфицирующей фибродисплазии

Причины оссфицирующей фибродисплазии

Симптомы

Оссифицирующая фибродисплазия редко начинает развиваться сразу же после рождения ребенка. Врачи обращают внимание на нарушение сформированности пальчиков на ногах и руках. Никаких других внешних проявлений не наблюдается.

Оссификация начинается внезапно, порой без наличия объективной причины. Возраст ребенка может быть от 2-3 месяцев до нескольких лет. Чаще прогрессирование происходит в первые пять лет жизни. Симптомами заболевания считаются:

  • Ранняя симптоматика проявляется формированием небольшого уплотнения, размером до 3 мм;
  • При прогрессировании уплотнение увеличивается до 10 см;
  • При пальпации наблюдается болезненность, иногда покраснение;
  • Походка у пациента приобретает неуверенность, скованность;
  • На лице отсутствуют какие-либо эмоции;
  • Происходит уменьшение объема движений, что имеет связь с появлением новых уплотнений, приводя к полной обездвиженности;
  • При прощупывании появляются боли в ногах;
  • Нарушается чувствительность;
  • Происходят сбои функционирования внутренних органов.

Наиболее очевидной клинической картиной заболевания считают окостенение мягкой ткани. Но возможно проявление следующих дефектов, говорящих о наличии оссифицирующей фибродисплазии:

  • Короткий по отношении к остальным большой палец ноги, характеризующийся изогнутостью внутрь;
  • Дефект в шейном отделе позвоночника;
  • Короткий большой палец рук;
  • Отставание в развитии;
  • Глухота;
  • Облысение;
  • Искривление пятого пальца ног;
  • Кривошея;
  • Сколиоз;
  • Тугая подвижность костного сочленения.

Известны случаи, когда уплотнения самостоятельно рассасываются, но в последствии образуются снова. После чего через 2-3 недели происходит их окостенение, в результате которого стает невозможным дальнейшее их рассасывание. У взрослого пациента прогрессирующая болезнь Мюнхеймера приводит к слиянию десятков очагов. Что в последствии вызывает глубокую инвалидизацию и летальный исход.

Симптоматика развития фибродисплазииСимптоматика развития фибродисплазии

Симптоматика развития ФОП

Диагностика

Диагностирование оссифицирующей фибродисплазии возможно после окончания форсированного костеобразования, которое происходит с момента рождения до 14 лет. Часто заболевание обнаруживается спустя 2 года после его развития. Диагностирование проводится следующими методами:

  • Внешним осмотром;
  • Рентгенографией;
  • Генетической консультацией.

Во время внешнего осмотра у детей до 10-летнего возраста обнаруживаются многочисленные уплотнения, располагающиеся в разных частях тела. В более старшем возрасте определяется пониженная суставная подвижность, искривленный позвоночник, гетеротропические оссификационные очаги. Уплотнения можно увидеть даже невооруженным глазом.

Важно!

В исключительных случаях может потребоваться гистологическое исследование, но оно проводится редко, чтобы исключить появления новых уплотнений.

Рентгенография полезна на начальном этапе оссифицирующе патологии, поскольку позволяет выявить дисплазию кости, клинодактилию. На поздних стадиях костные уплотнения появляются в мышечной ткани, сухожилиях. Если болезнь зашла далеко, то на рентгеновском снимке не возможно визуализировать внутренние органы.

Фибродисплазия – проявления на рентгенографических снимкахФибродисплазия – проявления на рентгенографических снимках

Фибродисплазия – проявления на рентгенографических снимках

Лечение

На сегодняшний день не существует методов, вылечивающих прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию. Но американскими учеными активно проводятся исследования гена, который влияет на развитие патологии. Разрабатываются генные блокаторы, которые способны остановить процесс мутации. Восстанавливается нормальное синтезирование белков за счет нейтрализации мутировавшего гена.

Для лечения оссифицирующей фибродисплазии используют следующие лекарственные препараты:

  • Этидронат, который замедляет формирование костной ткани. Но ударная доза средства не только оказывает воздействие на патологические кости, но и приводит к разрушению основного скелета;
  • Лекарственные средства, основанные на Ламидроновой кислоте, схожи своим действием с предыдущими препаратами, но не так активно влияют на основные кости;
  • Преднизолон оказывает мощное противовоспалительное действие, снижает боль, устраняет опухоли. Курс лечения данным средством не должен превышать 2 недель. Иначе происходит ускорение роста костной ткани, подавление иммунитета, ухудшение зрения;
  • Целебрекс замедляет воспаление;
  • Метаксалон используется для снижения вспышек заболевания, приводит к ослаблению спазмов.

Улучшает состояние больных, страдающих от фибродисплазии, иммунотерапия Интерфероном. Ее действие направлено на замедление прогресса патологии, уменьшение числа уплотнений. Для облегчения самочувствия пациентам назначают обезболивающие и седативные препараты.

Наибольшую безопасность для больных представляет оперативное вмешательство по поводу устранения уплотнений и костного разрастания. После процедуры обнаруживается усиление процесса окостенения.

На начальном этапе оссифицирующей патологии больному назначается электрофорез на основе йодида калия. Противопоказаны пациентам УВЧ, массажи, парафинотерапия.

Важно!

Людям с оссифицирующей фибродисплазией необходимо исключение хирургического вмешательства, любых видов инъекций для минимизации риска возникновения новых травм.

Данное заболевание имеет неблагоприятный исход. На продолжительность жизни больных оказывают влияние создание условий, исключающих травм, увечий, инфекционных заболеваний.

Фибродисплазия оссифицирующая прогрессирующая: фото, причины, симптомы, диагностика, лечение

Фибродисплазия относится к редчайшему заболеванию, которое возникает в результате мутации определенного гена. На сегодняшний день в мире зарегистрировано 600 человек, страдающих от него. Патология характеризуется окостенением мышц, связок, сухожилий. Сначала поражается позвоночник, далее страдают другие кости организма.

Характеристика заболевания

Оссифицирующая фибродисплазия (ФОП) по МКБ 10 имеет номер М61.1, возникает из-за генетических мутаций, в результате видоизменения гена ACVR1. Известны случаи, когда поражаются несколько членов семьи, которые находятся в кровном родстве, братья и сестры. Встречается передача заболевания от одного поколения к другому, от отцов к детям.

Данная патология носит название болезни «второго скелета». Прогрессирующую фибродисплазию провоцируют воспалительные процессы мышц, сухожилий, связок, мягких тканей, по истечении времени приводя к окостенению.

Не следует путать данное заболевание с фиброзной дисплазией, при котором происходит замещение здоровой ткани кости на включение костной трабекулы. Фиброзная дисплазия относится к разряду опухолевых состояний, но не является раковой опухолью. Часто происходит перерождение в доброкачественное новообразование, онкология встречается редко.

Интересно!

У пациентов любой ушиб, небольшая ранка не вылечивается, на месте повреждения происходит образование костной ткани.

У новорожденного почти полностью определяется наличие заболевания, от которого одинаково страдают и девочки, и мальчики. Оно обнаруживается загнутым внутрь большим пальцем ноги и отсутствием сустава. Патология проявляется в первые 10 лет жизни больного, характеризуется внезапностью. Нижние конечности страдают в последнюю очередь.

Насколько быстро будет развиваться болезнь установить невозможно. Так как это зависит от количества полученных травм и перенесенных оперативных вмешательств.

Бывают случаи, когда врачи путают оссифицирующую фибродисплазию с онкологией, которая приводит к формированию костных образований. После их удаления происходит резкое усугубление ситуации и ускоренное развитие патологии.

Как развивается

Оссифицирующая фибродисплазия развивается по стадиям:

  • На первой стадии образуется небольшой воспалительный очаг,
  • На второй стадии патология начинает прогрессировать, воспаление вовлекается в ткани, расположенные около воспаленного места,
  • На третьей стадии образуются бессосудистые уплотнения,
  • Далее формируется хрящеобразование,
  • Завершающей стадией является окостенение.

Причины

Оссифицирующая фибродисплазия начинает свое формирование еще в период внутриутробного развития, в результате изменения гена, расположенного во второй хромосоме. Из-за чего происходит мутация формы белка, отвечающего за развитие костной ткани.

На заметку!

Гетеротопические фибродисплазийные очаги обычно формируются в местах повреждения мягкой ткани, ожогов, укусов насекомых, порезов, ушибов. В данной области обнаруживается много лейкоцитов, являющихся фактором иммунного, воспалительного процесса.

Имеются пациенты, которые являются носителями гена, и при определенных обстоятельствах заболевание начинает прогрессировать. На скорость его проникновения оказывает воздействие активность гена. К провоцирующим факторам относятся:

  • Хирургические вмешательства,
  • Вакцинирование,
  • Травмирование кожного покрова,
  • Вирусная инфекция

Симптомы

Оссифицирующая фибродисплазия редко начинает развиваться сразу же после рождения ребенка. Врачи обращают внимание на нарушение сформированности пальчиков на ногах и руках. Никаких других внешних проявлений не наблюдается.

Оссификация начинается внезапно, порой без наличия объективной причины. Возраст ребенка может быть от 2-3 месяцев до нескольких лет. Чаще прогрессирование происходит в первые пять лет жизни. Симптомами заболевания считаются:

  • Ранняя симптоматика проявляется формированием небольшого уплотнения, размером до 3 мм,
  • При прогрессировании уплотнение увеличивается до 10 см,
  • При пальпации наблюдается болезненность, иногда покраснение,
  • Походка у пациента приобретает неуверенность, скованность,
  • На лице отсутствуют какие-либо эмоции,
  • Происходит уменьшение объема движений, что имеет связь с появлением новых уплотнений, приводя к полной обездвиженности,
  • При прощупывании появляются боли в ногах,
  • Нарушается чувствительность,
  • Происходят сбои функционирования внутренних органов.

Наиболее очевидной клинической картиной заболевания считают окостенение мягкой ткани. Но возможно проявление следующих дефектов, говорящих о наличии оссифицирующей фибродисплазии:

  • Короткий по отношении к остальным большой палец ноги, характеризующийся изогнутостью внутрь,
  • Дефект в шейном отделе позвоночника,
  • Короткий большой палец рук,
  • Отставание в развитии,
  • Глухота,
  • Облысение,
  • Искривление пятого пальца ног,
  • Кривошея,
  • Сколиоз,
  • Тугая подвижность костного сочленения.

Известны случаи, когда уплотнения самостоятельно рассасываются, но в последствии образуются снова. После чего через 2-3 недели происходит их окостенение, в результате которого стает невозможным дальнейшее их рассасывание. У взрослого пациента прогрессирующая болезнь Мюнхеймера приводит к слиянию десятков очагов. Что в последствии вызывает глубокую инвалидизацию и летальный исход.

Диагностика

Диагностирование оссифицирующей фибродисплазии возможно после окончания форсированного костеобразования, которое происходит с момента рождения до 14 лет. Часто заболевание обнаруживается спустя 2 года после его развития. Диагностирование проводится следующими методами:

  • Внешним осмотром,
  • Рентгенографией,
  • Генетической консультацией.

Во время внешнего осмотра у детей до 10-летнего возраста обнаруживаются многочисленные уплотнения, располагающиеся в разных частях тела. В более старшем возрасте определяется пониженная суставная подвижность, искривленный позвоночник, гетеротропические оссификационные очаги. Уплотнения можно увидеть даже невооруженным глазом.

Важно!

В исключительных случаях может потребоваться гистологическое исследование, но оно проводится редко, чтобы исключить появления новых уплотнений.

Рентгенография полезна на начальном этапе оссифицирующе патологии, поскольку позволяет выявить дисплазию кости, клинодактилию. На поздних стадиях костные уплотнения появляются в мышечной ткани, сухожилиях. Если болезнь зашла далеко, то на рентгеновском снимке не возможно визуализировать внутренние органы.

Лечение

На сегодняшний день не существует методов, вылечивающих прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию. Но американскими учеными активно проводятся исследования гена, который влияет на развитие патологии. Разрабатываются генные блокаторы, которые способны остановить процесс мутации. Восстанавливается нормальное синтезирование белков за счет нейтрализации мутировавшего гена.

Для лечения оссифицирующей фибродисплазии используют следующие лекарственные препараты:

  • Этидронат, который замедляет формирование костной ткани. Но ударная доза средства не только оказывает воздействие на патологические кости, но и приводит к разрушению основного скелета,
  • Лекарственные средства, основанные на Ламидроновой кислоте, схожи своим действием с предыдущими препаратами, но не так активно влияют на основные кости,
  • Преднизолон оказывает мощное противовоспалительное действие, снижает боль, устраняет опухоли. Курс лечения данным средством не должен превышать 2 недель. Иначе происходит ускорение роста костной ткани, подавление иммунитета, ухудшение зрения,
  • Целебрекс замедляет воспаление,
  • Метаксалон используется для снижения вспышек заболевания, приводит к ослаблению спазмов.

Улучшает состояние больных, страдающих от фибродисплазии, иммунотерапия Интерфероном. Ее действие направлено на замедление прогресса патологии, уменьшение числа уплотнений. Для облегчения самочувствия пациентам назначают обезболивающие и седативные препараты.

Наибольшую безопасность для больных представляет оперативное вмешательство по поводу устранения уплотнений и костного разрастания. После процедуры обнаруживается усиление процесса окостенения.

На начальном этапе оссифицирующей патологии больному назначается электрофорез на основе йодида калия. Противопоказаны пациентам УВЧ, массажи, парафинотерапия.

Важно!

Людям с оссифицирующей фибродисплазией необходимо исключение хирургического вмешательства, любых видов инъекций для минимизации риска возникновения новых травм.

Данное заболевание имеет неблагоприятный исход. На продолжительность жизни больных оказывают влияние создание условий, исключающих травм, увечий, инфекционных заболеваний.

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия — причины, симптомы, диагностика и лечение

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия – тяжелое генетическое заболевание, характеризующееся нарушением обмена в тканях мышц, сухожилий и связок, что приводит к образованию в них кальцинатов. Симптомами этого состояния являются уплотнения в мягких тканях шеи, спины и конечностей, мышечная гипотония, в дальнейшем – выраженные деформации позвоночника, скованность движений вплоть до инвалидизации больных. Диагностика прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии производится на основании данных настоящего статуса пациента, рентгенологических и молекулярно-генетических исследований. Специфического лечения патологии на сегодняшний день не существует, но имеются обнадеживающие результаты опытов на клеточных культурах больных данным заболеванием.

Общие сведения

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (ФОП, параоссальная гетеротопическая оссификация) – редкое генетическое заболевание, при котором возникают процессы патологического окостенения сухожилий, фасций, межмышечных перегородок и других структур, состоящих из волокнистой соединительной ткани. Впервые это состояние было упомянуто французским врачом Гаем Петимом еще в 1692 году, однако его наиболее полное описание и изучение произвел в 70-х годах XX века американский врач-генетик Виктор Маккьюзик, который и дал название этому заболеванию. Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия чаще всего является результатом спонтанных герминативных мутаций, однако описаны и семейные случаи этой патологии, при этом она характеризуется аутосомно-доминантным механизмом передачи со 100% пенетрантностью. Встречаемость оценивается примерно в 1:1 800 000-2 000 000, заболевание с равной долей вероятности поражает как мальчиков, так и девочек. Характерной особенностью прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии является тот факт, что любые попытки оперативного лечения этого состояния (устранение очагов оссификации или облегчение движений в суставах) приводят к взрывному росту новых гетеротопических участков костной ткани.

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия

Причины прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии

Этиология прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии заключается в нарушении регуляции процессов формирования костной ткани. В эмбриональном периоде за развитие костей отвечает ряд рецепторов, работа которых приводит к образованию твердой соединительной ткани в соответствующих областях тела. При развитии этого заболевания возникает мутация гена ACVR1, расположенного на 2 хромосоме. Продуктом экспрессии данного гена является специфический белок – активин-рецептор 1 типа. Он относится к более обширной группе BMP-рецепторов, которые обладают способностью связывать вещества-факторы роста костной ткани и передавать соответствующие сигналы внутрь клеток. Чаще всего причиной прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии являются миссенс-мутации (например, Arg206His) в 6 экзоне гена ACVR1.

В результате этого генетического нарушения происходит образование дефектной формы активина-рецептора 1 типа, который начинает образовываться не только в эмбриональном периоде и в остеобластах у взрослого человека, но и в клетках волокнистой соединительной ткани. Дальнейший патогенез прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии изучен недостаточно по причине редкости этого состояния. Однако большинство исследователей склоняются к мнению, что дефектный рецептор становится способным реагировать не только на соединения из группы BMP (bone morphogenetic protein – белки костного морфогенеза), но и на другие вещества – в частности, факторы воспаления. Доказательством этой теории служит тот факт, что очаги гетеротопической оссификации чаще всего возникают на месте повреждения мягких тканей – ушибов, порезов, укусов насекомых. Кроме того, при гистологическом изучении патологических уплотнений в них всегда наблюдается умеренная лимфоцитарная инфильтрация, что указывает на воспалительный или иммунный характер процесса.

Мутации гена ACVR1 приводят не только к аномальному костному морфогенезу у детей и взрослых, они также нередко обуславливают ряд врожденных пороков развития опорно-двигательного аппарата. Наиболее распространенными проявлениями прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии такого типа являются микродактилии, варусное искривление большого пальца стопы (клинодактилия). Из других, более редких костных аномалий, отмечают сращение тел шейных позвонков, дисплазии метафизов, сращение реберно-позвоночных суставов. По причине сочетания дисплазии костной ткани и слабости мышечного корсета спины у больных часто развиваются тяжелые искривления позвоночника, что приводит к вторичным неврологическим нарушениям.

Симптомы прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии

При рождении прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия может проявлять себя лишь нарушениями формирования костей пальцев рук и ног, никаких других изменений при этом не обнаруживается. Начало заболевания внезапное, может произойти без всяких видимых причин в возрасте от нескольких месяцев до 3-5 лет. Обычно первыми симптомами данной патологии становятся уплотнения в мышечных тканях шеи, спины и рук, размеры которых могут составлять от 1 до 10 сантиметров. При пальпации очаги бывают болезненными, кожа над ними либо не изменена, либо (в редких случаях) гиперемирована. При прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии такие уплотнения могут появляться на месте ушибов, порезов и других травм мягких тканей.

Походка больных прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазией, как правило, характеризуется скованностью, малыми шагами. Лицо амимичное на фоне напряженных мышц шеи и спины. По мере нарастания количества и размеров уплотнений объем движений в суставах постепенно уменьшается, приводя на терминальных этапах заболевания практически к полному обездвиживанию. Нередко отмечаются боли неврологического характера, обусловленные сдавлением корешков спинномозговых нервов, также могут поступать жалобы на нарушение кожной чувствительности. Все эти проявления прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии постепенно нарастают и становятся все более выраженными.

Описаны случаи, когда очаги на первоначальном этапе развития самопроизвольно рассасываются (в том числе и под воздействием некоторых лекарственных средств), однако в последующем уплотнения неизменно возникают снова. В течение 2-3 недель происходит оссификация, после чего их самопроизвольное или терапевтическое разрешение становится невозможным. У взрослых больных прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазией выявляются десятки таких очагов, которые могут сливаться между собой, образуя картину «второго скелета». Это обстоятельство наряду с многочисленными деформациями костей приводит к глубокой инвалидизации больных и нередко провоцирует развитие многочисленных нарушений со стороны внутренних органов с последующим летальным исходом.

Диагностика и лечение прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии

Диагностика прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии осуществляется на основании данных осмотра пациента, рентгенологических и генетических исследований. Как правило, результаты осмотра больных зависят от возраста и выраженности заболевания. У детей до 10-12 лет основными симптомами являются очаги уплотнения мягких тканей на голове, шее, иногда на спине. У пациентов старшего возраста очаги оссификации могут располагаться на любом участке тела, нередко отмечается резкое ограничение подвижности суставов, выраженные искривления позвоночника. Уплотнения мягких тканей приводят к появлению характерных бугров на коже и зачастую сильно уродуют больного прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазией. Иногда в качестве дополнительного метода диагностики прибегают к биопсии и последующему гистологическому исследованию очагов уплотнения, однако многие специалисты выступают против этой техники, поскольку такая инвазивная процедура способна спровоцировать развитие нового очага оссификации.

Рентгенологическое исследование на ранних этапах заболевания может обнаруживать врожденные пороки развития опорно-двигательного аппарата – клинодактилию больших пальцев ног, дисплазию метафизов, укорочение длинных трубчатых костей конечностей. По мере развития гетеротопической оссификации в сухожилиях, фасциях, межмышечных соединительнотканных перегородках выявляются сначала одиночные, а затем и множественные тени, имеющие костную плотность. В далеко зашедших случаях прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии тени сливаются между собой и нередко затрудняют визуализацию внутренних органов и других глубоко расположенных структур. При помощи методов современной генетики можно диагностировать это состояние путем поиска мутаций в гене ACVR1.

Специфического лечения прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии не существует, а паллиативная терапия резко ограничена в своих возможностях по причине детского возраста большинства пациентов и специфической реакции организма. Многочисленные попытки устранить очаги гетеротопической оссификации хирургическим путем заканчивались неудачно – после операции из-за повреждения тканей рост уплотнений резко усиливался. На ранних этапах заболевания немного затормозить развитие патологических очагов можно при помощи высоких доз кортикостероидных препаратов и других средств, угнетающих воспалительные процессы (НПВС, ингибиторы лейкотриенов, блокаторы мастоцитов). В последние годы получены первые лабораторные данные по поводу специфического лечения прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии – при помощи особой РНК удалось ингибировать экспрессию дефектного гена ACVR1, не затрагивая его здоровую гомологичную копию в стволовых клетках больных. Возможно, в дальнейшем это позволит с успехом лечить пациентов, страдающих данным заболеванием, или, как минимум, значительно повысить их качество жизни.

Прогноз и профилактика прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии

Прогноз прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии крайне неблагоприятный – проявления заболевания неуклонно нарастают, эктопические очаги оссификации становятся крупнее и сливаются между собой, деформации позвоночника практически лишают больного подвижности. Как правило, летальный исход наступает в 25-40 лет от нарушений дыхания, пневмонии, других расстройств со стороны внутренних органов. Описаны случаи развития очагов оссификации в жевательной мускулатуре, что приводило к невозможности открыть рот и требовало срочных мер по организации питания больного. Поддерживающее лечение при прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии теоретически может замедлить развитие патологии, но на практике его эффективность очень сильно отличается у разных больных. Каких-либо методов профилактики этого редкого генетического заболевания на сегодняшний день не разработано.

причины, симптомы, диагностика и лечение

В этой статье мы расскажем вам о тяжелейшем инвалидизирующем заболевании, которое встречается очень редко — 1 человек на 2 млн населения. Всего в мире насчитывается около 500 больных этим недугом. Он заключается в том, что мышцы больных постепенно превращаются в кость, а сам человек постепенно, по сути, становится статуей и утрачивает возможность двигаться. Название этого недуга — фибродисплазия.

Давайте узнаем, из-за чего развивается эта болезнь, кто ей подвержен и реально ли ее вылечить.

Что такое фибродисплазия?

Это болезнь, спровоцированная изменением гена ACVR1, которая проявляется наследственными дефектами развития. Этот недуг получил также название «болезнь второго скелета». Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (ПОФ, болезнь Мюнхеймера) провоцируется воспалениями в сухожилиях, мышцах, связках, мягких тканях, которые с течением времени костенеют. Говоря проще, ушибы и даже небольшие ранки не поддаются лечению и на их месте появляются костные образования, по этой причине недуг получил еще одно название «болезнь второго скелета».фибродисплазия это

У новорожденных можно с 95% вероятностью определить ПОФ — большой палец ноги загнут внутрь и зачастую там отсутствует сустав. Обычно болезнь проявляет себя в течение первых 10 лет жизни ребенка и совершенно внезапно. У детей все начинается с шеи и постепенно спускается до нижних конечностей.

Скорость развития также невозможно установить точно, но чем больше травм получает больной и чем больше хирургических вмешательств происходит, тем быстрее развивается недуг.

Довольно часто ПОФ путают с раком и прочими болезнями, в результате которых могут развиться подобные костные образования. Врачи удаляют эти образования, но, к сожалению, это приводит к усугублению ситуации и ускорению развития фибродисплазии.

В этой передаче рассказывается о двух больных девушках (русской и американки). Они рассказывают о том, как все началось и возможно ли вылечить ПОФ. У американской девушки врачи первоначально диагностировали рак и ампутировали больную руку в раннем детстве, и только потом выяснилось, чем она в действительности больна.

Причины

Что именно запускает мутацию на генном уровне, ученые пока не могут выяснить. На данный момент известно только то, что это наследственный недуг и передается аутосомно-доминантным путем. Это значит, что у больного ПОВ 100% будут дети с точно такой же патологией. Однако люди с болезнью Мюнхеймера редко доживают до возраста, когда могут рожать детей. А если и доживают, то женщинам смертельно опасно беременеть из-за изменений, происходящих в организме. Так что ПОФ является итогом индивидуальных генетических мутаций.

Только в 2006 году ученые выявили, мутация какого именно гена причастна к развитию фибродисплазии и сейчас проходят исследования, чтобы создать препарат, позволяющий лечить этот недуг.

Зачастую у носителей мутировавшего гена недуг никак не показывает себя до какого-то времени. Толчком к развитию могут послужить:

  • травмы,
  • вакцинации,
  • вирусное заражение,
  • хирургические вмешательства.

Симптоматика

Самыми очевидными симптомами болезни Мюнхеймера является окостенение мягких тканей, но кроме этого могут быть и другие дефекты, указывающие на возможное наличие недуга:

  1. короткий изогнутый внутрь большой палец стопы,
  2. дефекты в позвоночнике, особенно в шейном отделе,
  3. короткий большой палец на руках,
  4. возможно облысение, глухота, замедленное развитие,
  5. искривление или скос пятого пальца.

Достаточно часто ПОФ провоцирует развитие кривошеи, сколиоза и тугой подвижности костных сочленений.

Если вы заметили у ребенка подобные признаки недуга, то обратитесь к врачу. Доктор, если посчитает нужным, назначит генетическое исследование, в результате которого либо оправдаются подозрения на наличие генной мутации, либо нет.

Диагностика и лечение

Как мы уже упоминали выше, зачастую на ранней стадии фибродисплазии врачи ставят неверный диагноз, что в свою очередь только усугубляет развитие недуга. Обычно болезнь Мюнхеймера диагностируют в возрасте около 14 лет, когда все симптомы становятся явными.

На рентгене видно, что существуют костные образования в области шеи, груди, а с возрастом эти образования наблюдаются и в других местах.фибродисплазия что это такое

Генетический анализ — единственный способ точно определить наличие изменений в ДНК.

К сожалению, пока болезнь Мюнхеймера считается неизлечимой. Однако американские ученые, проводя исследования, уже выявили, как мы говорили, ген ACVR1, при мутации которого происходит развитие недуга. Сейчас продолжается работа над генными блокаторами, которые должны остановить мутацию. Из-за того, что это заболевание очень редкое довольно сложно проводить исследования.

Несмотря на это, в 2011 году была разработана особая РНК-молекула, которая может убрать поврежденную копию гена ACVR1, никак не влияя на его нормальную копию.

Чтобы проверить, насколько эффективен данный способ, были проведены проверки на стволовых клетках, которые были получены из молочных зубов больных фибродисплазией. В клетках были измененные и нормальные копии ACVR1/ALK2 рецептор-белков. В ходе опыта ученые выяснили, что созданная мРНК способна восстанавливать нормальный синтез белков такой же, как у здоровых людей, нейтрализовав мутировавший ген.

В этом видео рассказывается о том, каким образом проводятся эти анализы и как в принципе выявляются генетические заболевания.

Еще 10 лет назад было невозможно представить, что этот недуг излечим. Сейчас у страдающих болезнью второго скелета появилась надежда на здоровую и счастливую жизнь.

Конечно, предстоит еще большая работа, этот подход к лечению нужно опробовать на лабораторных мышах и только потом перейти к испытаниям на людях. Но, тем не менее, это уже большой шаг. Будем надеяться, что исследования закончатся успешно.

Отправить ответ

avatar
  Подписаться  
Уведомление о